Rogaratinib voor BCG-refractaire hoogrisico niet-spierinvasieve blaaskanker met FGFR1/2-overexpressie

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar (minstens wettelijke volwassen leeftijd)
• Een histologisch bevestigde diagnose hebben van hoogrisico niet-spierinvasief (T1, Hoogwaardige Ta en/of CIS) overgangscelcarcinoom van de blaas. Proefpersonen met tumoren van gemengde overgangs-/niet-overgangscelhistologie zijn niet toegestaan.

• Bij proefpersonen met Ta en T1 hebben ze volledige TURBT ondergaan, gekenmerkt door:

  • Bereiken van een visueel volledige resectie
  • Rest-CIS dat niet vatbaar is voor volledige transurethrale resectie is acceptabel
  • De meest recente cystoscopie / TURBT moet binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling zijn uitgevoerd
• zijn behandeld met adequate BCG-therapie en NMIBC hebben ontwikkeld die niet reageert op BCG-therapie. Adequate BCG-therapie moet het volgende omvatten: Een introductiecursus met ten minste 5 instillaties van BCG (adequate inductie); en ten minste 7 instillaties van BCG binnen 9 maanden na de eerste instillatie van adequate inductietherapie. BCG niet-reagerend hoog risico NMIBC wordt gedefinieerd als: stadiumprogressie na 3 maanden (± 4 weken) ondanks adequate inductietherapie (bijv. Ta naar T1 of CIS naar T1; opmerking: alleen adequate inductietherapie, zoals hierboven gedefinieerd, is in dit geval vereist ); of aanhoudende NMIBC met hoog risico 6 maanden (± 4 weken) na adequate BCG-therapie of terugkerende NMIBC met hoog risico binnen 9 maanden na de laatste BCG-instillatie ondanks adequate BCG-therapie.

• Hebben ervoor gekozen om geen radicale cystectomie te ondergaan of komen niet in aanmerking voor radicale cystectomie, zoals bepaald door de behandelend chirurg. Redenen voor het niet in aanmerking komen of weigeren van radicale cystectomie moeten met de proefpersoon worden besproken als onderdeel van het proces van geïnformeerde toestemming en moeten worden vastgelegd op het juiste casusrapportformulier. Ongeschiktheidsfactoren voor radicale cystectomie kunnen zijn, maar zijn niet beperkt tot:

  • Hart- en vaatziekten (bijv. recent acuut coronair syndroom, aritmie, hartfalen)
  • Chronische obstructieve longziekte die een veilige chirurgische ingreep in de weg zou staan, zoals bepaald door de behandelend chirurg
  • Slechte prestatiestatus (bijv. ECOG >2)
  • Voorafgaande grote buik- en bekkenoperaties die een veilige chirurgische ingreep in de weg zouden staan, zoals bepaald door de behandelend chirurg
• Hoge FGFR 1/3 mRNA-expressieniveaus (RNAscope-score van 3+ of 4+; meting maakt deel uit van het protocol) in gearchiveerd of vers tumorbiopsiespecimen
• Aanwezigheid van gearchiveerd of vers tumorbiopsiespecimen voor het testen van FGFR1/3-mRNA-expressie. Patiënten die geen gearchiveerde weefselspecimens hebben die voldoen aan de geschiktheidsvereisten, kunnen een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel (minimaal drie kernen) of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies.
• Mogelijkheid om de schriftelijke patiëntinformatie / geïnformeerde toestemmingsformulier (PI / ICF) voor FGFR-testen te begrijpen en te ondertekenen
• Mogelijkheid om de schriftelijke PI / ICF te begrijpen en te ondertekenen om in aanmerking te komen voor studiebehandeling. Er moet een ondertekend toestemmingsformulier beschikbaar zijn voordat een studiespecifieke procedure voor de respectieve studiedelen kan beginnen. (PI/ICF voor studiebehandeling moet de geschiktheid alleen worden aangeboden na positieve resultaten in het FGFR-testonderzoek dat door de locatie is ontvangen.)
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld door laboratoriumvereisten uitgevoerd binnen 14 dagen vóór registratie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Hemoglobine ≥ 10 g/dL (zonder transfusie of erytropoëtine binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (zonder transfusie binnen 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Totaal bilirubine ≤ 3 x ULN voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert.
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 keer ULN
  • Lipase en amylase ≤ 2 x ULN
  • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 volgens de verkorte formule van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).

Opmerking: naar goeddunken van de onderzoeker, een geschat resultaat voor creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m² kan worden geverifieerd door meting van de creatinineklaring op basis van 24-uurs urineverzameling of met behulp van EDTA, inuline, GFR-scan. INR ≤ 1,5 x ULN en PTT of geactiveerde PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia, b.v. warfarine of heparine mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in deze parameters en dat ze een stabiele dosis krijgen zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard.

• Negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste behandeling). Negatieve resultaten moeten beschikbaar zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Vruchtbare vrouwen en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en tot ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker en op lokale vereisten. Aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel; (ii) diafragma of pessarium met zaaddodend middel; (iii) spiraaltje; (iv) op hormonen gebaseerde anticonceptie.
• Herstel volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute, versie 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Graad 0 of 1 niveau of herstel tot baseline voorafgaand aan de eerdere behandeling van enige eerdere geneesmiddel-/proceduregerelateerde toxiciteit (patiënten met aanhoudende alopecia van welke graad dan ook en/of anemie [hemoglobine ≥ 10 g/dl] kunnen worden opgenomen)

Uitsluitingscriteria:

• Heeft spierinvasieve (d.w.z. T2, T3, T4) lokaal gevorderd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom.
• Heeft gelijktijdige extra-vesicale (d.w.z. urethra, urineleider of nierbekken) niet-spierinvasief overgangscelcarcinoom van het urotheel.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Elke tussenliggende intravesicale chemotherapie of immunotherapie heeft ondergaan vanaf het moment van de meest recente cystoscopie/TURBT tot het begin van de proefbehandeling. (Opmerking: intravesicale behandeling gegeven als onderdeel van de meest recente cystoscopie / TURBT is toegestaan.)
• Eerdere behandeling met anti-FGFR-gerichte therapieën (bijv. receptortyrosinekinaseremmers waaronder rogaratinib of FGFR-specifieke antilichamen).
• Eerdere of gelijktijdige kanker behalve: cervicaal carcinoom in situ, behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker die curatief is behandeld en bekende afwezigheid van prostaatspecifiek antigeen (PSA) terugval of incidentele prostaatkanker (T1/T2a, Gleason-score ≤ 6, en PSA ≤ 10 ng/ml die actief gecontroleerd worden en nog niet eerder behandeld zijn), of elke andere vorm van kanker die > 3 jaar voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel curatief is behandeld.

• Geschiedenis of huidige toestand van een ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening, waaronder een van de volgende aandoeningen:

  • Congestief hartfalen (CHF) NYHA klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust)
  • Nieuwe angina pectoris (in de afgelopen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Onstabiele hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen. Patiënten met aritmie die geen therapie nodig hebben of onder controle zijn met anti-aritmica zoals bètablokkers of digoxine komen in aanmerking.
• Patiënten met bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien nodig in overleg met een cardioloog.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Actief hepatitis B-virus (HBV; chronisch of acuut; gedefinieerd als een bekende positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test op het moment van screening) of hepatitis C-infectie die behandeling vereist. Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking als HBV-DNA negatief is. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve tuberculose.
• Behandeling met therapeutische orale of I.V. antibiotica binnen 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of ter voorkoming van exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
• Elke bloeding/bloeding CTCAE v.5.0 ≥ Graad 3 binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering.
• Elke aandoening van malabsorptie.
• Huidige diagnose van netvliesaandoeningen, waaronder netvliesloslating, netvliespigmentepitheelloslating (RPED), sereuze retinopathie of occlusie van de netvliesader. Een oogheelkundig onderzoek met optische coherentietomografie is verplicht binnen 30 dagen na de datum van inschrijving.
• Perifere sensorische neuropathie van CTCAE v.5.0 Graad 2 of hoger.
• Huidig ​​bewijs van endocriene verandering van calciumfosfaathomeostase (bijv. bijschildklieraandoening, voorgeschiedenis van parathyroïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose, paraneoplastische hypercalciëmie).
• Gelijktijdige behandelingen waarvan bekend is dat ze de serumfosfaatspiegels verhogen (d.w.z. maagzuurremmers, orale/rectale laxeermiddelen, orale fosfaatbinders, kaliumfosfaat) en die niet kunnen worden stopgezet of op een andere medicatie kunnen worden overgeschakeld vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke toestand die instabiel is of de veiligheid van de patiënt en diens therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Klinisch actieve infecties (CTCAE v. 5.0 ≥ Graad 1) binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Convulsieve stoornis waarvoor medicatie nodig is.
• Geschiedenis van orgaantransplantaat.
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Vrouwen die actief borstvoeding geven.
• Het gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en sterke inductoren van CYP3A4 is niet toegestaan ​​gedurende 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek.
• Autologe beenmergtransplantatie of stamcelredding binnen 4 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (centrale lijnoperatie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
• Nierfalen waarvoor peritoneale dialyse of hemodialyse nodig is.
• Systolische/diastolische bloeddruk ≤ 100/60 mmHg en gelijktijdige hartslag ≥ 100/min.
• Onvermogen om orale tabletten door te slikken.
• Nauwe band met de onderzoekslocatie; bijv. een naast familielid van de onderzoeker of een persoon ten laste (bijv. medewerker van of student op de onderzoekslocatie).
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Arteriële of veneuze trombotische voorvallen of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Gelijktijdige therapie met de volgende medicatie is verboden

  • Gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en sterke inductoren van CYP3A4 is niet toegestaan ​​gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of tijdens de studie.
  • Gelijktijdig gebruik van matige en zwakke CYP3A4-inductoren moet worden vermeden aangezien een klinisch significante daling van de plasmaconcentraties van rogaratinib niet kan worden uitgesloten.
  • Gelijktijdig gebruik van kruidenpreparaten die CYP3A4-inductoren bevatten (bijv. sint-janskruid) zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan.
  • Het gebruik van grapefruit en grapefruitsap (CYP3A4-remmer) is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek.
  • Therapieën waarvan bekend is dat ze de serumcalcium- of -fosfaatspiegels verhogen (d.w.z. maagzuurremmers, fosfaathoudende laxeermiddelen oraal/rectaal, kaliumfosfaat)
  • Patiënten mogen tijdens dit protocol geen andere onderzoeksbehandeling of andere goedgekeurde antitumortherapie krijgen (met uitzondering van anti-VEGF-therapie voor oftalmologische aandoeningen).

• Gelijktijdige therapieën die moeten worden vermeden:

  • Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die CYP3A4-, P-gp- en BCRP-substraten zijn (bijv. alfentanil, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus) moeten worden vermeden, omdat geneesmiddelinteracties veroorzaakt door onomkeerbare remming van CYP3A4, P-gp en BCRP door rogaratinib niet kunnen worden uitgesloten.
  • Fluconazol wordt beschouwd als een matige tot sterke remmer van CYP2C9 en moet, indien mogelijk, worden vermeden.
  • Er zijn geen resultaten beschikbaar van humane interactiestudies tussen rogaratinib en andere chemotherapieën. Er zijn geen gegevens beschikbaar om de interactie tussen rogaratinib en bestraling te evalueren. Bij het toedienen van deze middelen nadat het studiegeneesmiddel is stopgezet, moet er daarom rekening mee worden gehouden dat de plasmaconcentraties van rogaratinib enkele dagen detecteerbaar kunnen zijn (afhankelijk van de halfwaardetijd) en dat de fysiologische gevolgen die kunnen interageren met chemotherapie en radiotherapie kunnen aanhouden. zelfs langer na stopzetting van rogaratinib.