Rogaratinibi BCG:n tulenkestävän suuren riskin ei-lihakseen invasiiviseen virtsarakon syöpää varten FGFR1/2-yliekspressiolla

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat (vähintään lakisääteinen kypsyysikä)
• Sinulla on histologisesti vahvistettu diagnoosi suuren riskin ei-lihakseen invasiivisesta (T1, High Grade Ta ja/tai CIS) virtsarakon siirtymävaiheessa olevasta solukarsinoomasta. Koehenkilöt, joilla on sekoitettu siirtymävaiheen/ei-siirtymävaiheen soluhistologia, eivät ole sallittuja.

• Koehenkilöillä, joilla on Ta ja T1, on tehty täydellinen TURBT, jolle on ominaista:

  • Visuaalisesti täydellisen resektion saavuttaminen
  • Jäljellä oleva CIS, jota ei voida suorittaa täydelliseen transuretraaliseen resektioon, on hyväksyttävä
  • Viimeisin kystoskopia/TURBT on oltava tehty 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Heitä on hoidettu riittävällä BCG-hoidolla ja he ovat kehittäneet NMIBC:n, joka ei reagoi BCG-hoitoon. Riittävän BCG-hoidon tulee sisältää: Induktiokurssi, jossa on vähintään 5 instillaatiota BCG:tä (riittävä induktio); ja vähintään 7 instillaatiota BCG:tä 9 kuukauden sisällä riittävän induktiohoidon ensimmäisestä tiputuksesta. BCG-reagoimaton suuren riskin NMIBC määritellään seuraavasti: Vaihe eteneminen 3 kuukauden (± 4 viikon) kohdalla riittävästä induktiohoidosta huolimatta (esim. Ta:sta T1:een tai CIS:stä T1:een; huomautus: tässä tapauksessa vaaditaan vain yllä määritelty riittävä induktiohoito ); tai Jatkuva korkean riskin NMIBC 6 kuukauden (± 4 viikon) kohdalla riittävän BCG-hoidon jälkeen tai toistuva korkean riskin NMIBC 9 kuukauden sisällä viimeisestä BCG-instillaatiosta huolimatta riittävästä BCG-hoidosta.

• ovat päättäneet olla tekemättä radikaalia kystectomiaa tai eivät ole kelvollisia siihen, kuten hoitava kirurgi on määrittänyt. Syistä radikaalin kystectomian kelpoisuuden tai kieltäytymisen syistä on keskusteltava tutkittavan kanssa osana tietoisen suostumuksen prosessia, ja ne tulee kirjata asianmukaiselle tapausraporttilomakkeelle. Radikaalin kystectomian kelpaamattomuustekijöitä voivat olla, mutta ne eivät rajoitu:

  • Sydän- ja verisuonisairaudet (esim. äskettäin akuutti sepelvaltimotauti, rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta)
  • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, joka estää turvallisen kirurgisen toimenpiteen hoitavan kirurgin määrittämänä
  • Huono suorituskykytila ​​(esim. ECOG >2)
  • Aikaisempi suuri vatsan ja lantion alueen leikkaus, joka estää turvallisen kirurgisen toimenpiteen, kuten hoitava kirurgi on määrittänyt
• Korkeat FGFR 1/3 mRNA:n ilmentymistasot (RNAscope-pistemäärä 3+ tai 4+; mittaus on osa protokollaa) arkistoidussa tai tuoreessa kasvainbiopsianäytteessä
• Arkistoidun tai tuoreen kasvainbiopsian olemassaolo FGFR1/3-mRNA-ekspressiotestausta varten. Potilaille, joilla ei ole kelpoisuusvaatimukset täyttäviä arkistoituja kudosnäytteitä, voidaan tehdä biopsia. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ytimen neulabiopsiat syvästä kasvainkudoksesta (vähintään kolme ydintä) tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvovaurioiden varalta.
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen potilastieto/tietoinen suostumuslomake (PI/ICF) FGFR-testausta varten
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen PI/ICF tutkimushoitokelpoisuudesta. Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen lomakkeen on oltava saatavilla ennen kuin tutkimuskohtaiset menettelyt vastaaville tutkimusosille voidaan aloittaa. (PI/ICF tutkimukseen kelpoisuutta tulee tarjota vasta sen jälkeen, kun laitokselta on saatu positiiviset tulokset FGFR-testaustutkimuksesta.)
• Itäisen onkologiaosuuskunnan suoritustaso 0 tai 1

• Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta laboratoriovaatimusten mukaan arvioituna 14 päivää ennen rekisteröintiä:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
  • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl (ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä.
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 kertaa ULN
  • Lipaasi ja amylaasi ≤ 2 x ULN
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 munuaistaudin (MDRD) lyhennetyn kaavan mukaan.

Huomautus: tutkijan harkinnan mukaan arvioitu kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min/1,73 m² voidaan varmistaa mittaamalla kreatiniinipuhdistuma 24 tunnin virtsankeruun perusteella tai käyttämällä EDTA-, inuliini- tai GFR-skannausta. INR ≤ 1,5 x ULN ja PTT tai aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Potilaat, joita hoidetaan antikoagulantilla, esim. varfariinia tai hepariinia, saavat osallistua, jos ei ole näyttöä näiden parametrien taustalla olevasta poikkeavuudesta ja heidän annoksensa on vakaa paikallisen hoitostandardin mukaisesti.

• Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille (suoritettu 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa). Negatiivisten tulosten on oltava saatavilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
• Lisääntymiskykyisten naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia. Tämä koskee ajanjaksoa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ja vähintään 5 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen antamisesta. Riittävän ehkäisyn määritelmä perustuu tutkijan arvioon ja paikallisiin vaatimuksiin. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, (i) kondomit (miesten tai naisten) spermisidisen aineen kanssa tai ilman sitä; (ii) pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä; (iii) kohdunsisäinen laite; (iv) hormonipohjainen ehkäisy.
• Toipuminen National Cancer Instituten haittatapahtumien yleisiin terminologiakriteereihin, versio 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Asteen 0 tai 1 taso tai palautuminen lähtötasolle ennen aiempaa hoitoa mistä tahansa aikaisemmasta lääkkeeseen/toimenpiteeseen liittyvästä toksisuudesta (potilaat, joilla on jatkuvaa hiustenlähtöä missä tahansa asteessa ja/tai anemiaa [hemoglobiini ≥ 10 g/dl] voidaan ottaa mukaan)

Poissulkemiskriteerit:

• On lihasinvasiivisia (esim. T2, T3, T4) paikallisesti edennyt ei-resekoitava tai metastaattinen uroteelisyöpä.
• Sillä on samanaikaisesti ekstravesikaalinen (ts. virtsaputken, virtsanjohtimen tai munuaislantion) ei-lihakseen invasiivinen uroteelin siirtymäsolusyöpä.
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Hänelle on tehty väliin tuleva intravesikaalinen kemoterapia tai immunoterapia viimeisimmästä kystoskopiasta/TURBT:stä koehoidon aloittamiseen. (Huomaa: intravesikaalinen hoito osana viimeisintä kystoskopiaa / TURBT on sallittu.)
• Aikaisempi hoito anti-FGFR-ohjatuilla hoidoilla (esim. reseptorityrosiinikinaasin estäjät, mukaan lukien rogaratinibi tai FGFR-spesifiset vasta-aineet).
• Aiempi tai samanaikainen syöpä paitsi: kohdunkaulan syöpä in situ, hoidettu tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja tiedetään eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) uusiutumisen puuttuminen tai satunnainen eturauhassyöpä (T1/T2a, Gleason-pistemäärä ≤ 6 ja PSA ≤ 10 ng/ml aktiivisessa seurannassa ja aiemmin hoitamaton) tai mikä tahansa muu syöpä, jota on hoidettu parantavasti yli 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.

• Aiempi tai nykyinen hallitsematon sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien jokin seuraavista tiloista:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) NYHA luokka 2 tai suurempi, epästabiili angina pectoris (angina pectoris oireet levossa)
  • Uusi angina pectoris (viimeisten 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
  • Sydäninfarkti (MI) viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
  • Epästabiilit sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa. Potilaat, joilla on rytmihäiriöitä, jotka eivät tarvitse hoitoa tai jotka ovat hallinnassa rytmihäiriölääkkeillä, kuten beetasalpaajilla tai digoksiinilla, ovat kelvollisia.
• Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä mainittuja kriteerejä, on oltava vakaa lääketieteellinen hoito, joka on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan optimoitu, tarvittaessa neuvoteltuna kardiologin kanssa.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
• Aktiivinen B-hepatiittivirus (HBV; krooninen tai akuutti; määritellään sellaiseksi, jonka tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnan aikana) tai hoitoa vaativa hepatiitti C -infektio. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBcAb] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia, jos HBV-DNA on negatiivinen. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Hoito terapeuttisella oraalisella tai IV. antibiootteja 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion ehkäisyyn tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelpoisia.
• Mikä tahansa verenvuototapahtuma CTCAE v.5.0 ≥ aste 3 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeluokille tai valmisteen apuaineille.
• Mikä tahansa imeytymishäiriö.
• Tämänhetkinen diagnoosi verkkokalvon häiriöistä, mukaan lukien verkkokalvon irtauma, verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED), seroosi retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos. Oftalmologinen tutkimus optisella koherenssitomografialla vaaditaan 30 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
• Perifeerinen sensorinen neuropatia CTCAE v.5.0:ssa, asteen 2 tai korkeampi.
• Nykyiset todisteet endokriinisistä muutoksista kalsiumfosfaattihomeostaasissa (esim. lisäkilpirauhasen vajaatoiminta, lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen, kasvainkalsinoosi, paraneoplastinen hyperkalsemia).
• Samanaikaiset hoidot, joiden tiedetään lisäävän seerumin fosfaattitasoja (esim. antasidit, laksatiivit oraaliset/peräsuolen kautta, oraaliset fosfaattia sitovat aineet, kaliumfosfaatti) ja joita ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
• Mikä tahansa tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaan turvallisuuden ja hänen suostumuksensa tutkimukseen.
• Kliinisesti aktiiviset infektiot (CTCAE v. 5,0 ≥ Grade 1) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Lääkitystä vaativa kohtaushäiriö.
• Elinten allograftin historia.
• Todisteet tai historia verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.
• Naiset, jotka imettävät aktiivisesti.
• Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja CYP3A4:n indusoijien käyttö ei ole sallittua 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai tutkimuksen aikana.
• Autologinen luuytimensiirto tai kantasolujen pelastus 4 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (keskilinjan leikkausta ei pidetä suurena leikkauksena).
• Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä.
• Systolinen/diastolinen verenpaine ≤ 100/60 mmHg ja samanaikainen syke ≥ 100/min.
• Kyvyttömyys niellä oraalisia tabletteja.
• läheinen yhteys tutkimussivustoon; esim. tutkijan lähisukulainen tai huollettavana oleva henkilö (esim. tutkimuspaikan työntekijä tai opiskelija).
• Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tapahtumat tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Ne, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista.

• Samanaikainen hoito seuraavien lääkkeiden kanssa on kielletty

  • Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien samanaikainen käyttö ei ole sallittua 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai tutkimuksen aikana.
  • Kohtalaisten ja heikkojen CYP3A4-induktorien samanaikaista käyttöä tulee välttää, sillä kliinisesti merkitsevää plasman rogaratinibipitoisuuksien laskua ei voida sulkea pois.
  • CYP3A4-induktoreita sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö (esim. mäkikuisma) eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana.
  • Greipin ja greippimehun (CYP3A4-estäjä) nauttiminen ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
  • Hoidot, joiden tiedetään lisäävän seerumin kalsium- tai fosfaattitasoja (esim. antasidit, fosfaattia sisältävät laksatiivit suun/peräsuolen kautta, kaliumfosfaatti)
  • Potilaat eivät saa saada muuta tutkimushoitoa tai muuta hyväksyttyä kasvainten vastaista hoitoa tämän protokollan aikana (pois lukien anti-VEGF-hoito oftalmologiseen sairauteen).

• Samanaikaiset hoidot, joita tulisi välttää:

  • Suppean terapeuttisen indeksin lääkkeet, jotka ovat CYP3A4-, P-gp- ja BCRP-substraatteja (esim. alfentaniilia, siklosporiinia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä, pimotsidia, kinidiiniä, sirolimuusia ja takrolimuusia) tulee välttää, koska rogaratinibin CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n palautumattomasta estämisestä aiheutuvia lääkevuorovaikutuksia ei voida sulkea pois.
  • Flukonatsolia pidetään kohtalaisena tai vahvana CYP2C9:n estäjänä, ja sitä tulee välttää, jos mahdollista.
  • Rogaratinibin ja muiden kemoterapioiden välisistä ihmisvuorovaikutustutkimuksista ei ole saatavilla tuloksia. Rogaratinibin ja säteilyn välisen yhteisvaikutuksen arvioimiseksi ei ole saatavilla tietoja. Siksi, kun näitä aineita annetaan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, on otettava huomioon, että rogaratinibin pitoisuudet plasmassa voivat olla havaittavissa muutaman päivän ajan (riippuen puoliintumisajasta) ja fysiologiset seuraukset, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa kemoterapian ja sädehoidon kanssa, voivat kestää jopa pidempään rogaratinibihoidon lopettamisen jälkeen.