Rogaratinib pro BCG refrakterní vysoce rizikovou nesvalovou invazivní rakovinu močového měchýře s nadměrnou expresí FGFR1/2

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let (minimálně ve věku zákonné dospělosti)
• Mít histologicky potvrzenou diagnózu vysoce rizikového neinvazivního (T1, High Grade Ta a/nebo CIS) karcinomu z přechodných buněk močového měchýře. Subjekty s nádory smíšené histologie přechodných/nepřechodných buněk nejsou povoleny.

• U subjektů s Ta a T1 prodělali kompletní TURBT, která se vyznačuje:

  • Dosažení vizuálně kompletní resekce
  • Zbytkový CIS, který nelze provést kompletní transuretrální resekcí, je přijatelný
  • Poslední cystoskopie / TURBT musí být provedena během 8 týdnů před první dávkou zkušební léčby
• Byli léčeni adekvátní BCG terapií a vyvinul se u nich NMIBC, který nereaguje na BCG terapii. Adekvátní BCG terapie musí zahrnovat: Úvodní kúru s alespoň 5 instilacemi BCG (adekvátní indukce); a alespoň 7 instilací BCG během 9 měsíců od první instilace adekvátní indukční terapie. NMIBC s vysokým rizikem nereagující na BCG je definován jako: Progrese stadia za 3 měsíce (±4 týdny) navzdory adekvátní indukční terapii (např. Ta na T1 nebo CIS na T1; poznámka: v tomto případě je nutná pouze adekvátní indukční terapie definovaná výše ); nebo Přetrvávající vysoce rizikové NMIBC po 6 měsících (±4 týdny) po adekvátní BCG terapii nebo Rekurentní vysoce rizikové NMIBC během 9 měsíců od poslední instilace BCG navzdory adekvátní BCG terapii.

• Rozhodli se nepodstoupit radikální cystektomii nebo jsou považováni za nezpůsobilé k radikální cystektomii, jak určí ošetřující chirurg. Důvody nezpůsobilosti nebo odmítnutí radikální cystektomie by měly být prodiskutovány se subjektem v rámci procesu informovaného souhlasu a měly by být zachyceny na příslušném formuláři kazuistiky. Faktory nezpůsobilosti pro radikální cystektomii mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

  • Kardiovaskulární onemocnění (např. nedávný akutní koronární syndrom, arytmie, srdeční selhání)
  • Chronická obstrukční plicní nemoc, která by bránila bezpečnému chirurgickému zákroku, jak stanoví ošetřující chirurg
  • Špatný stav výkonu (např. ECOG >2)
  • Předchozí velká břišní a pánevní operace, která by vylučovala bezpečný chirurgický zákrok, jak stanoví ošetřující chirurg
• Vysoké hladiny exprese FGFR 1/3 mRNA (skóre RNAscope 3+ nebo 4+; měření je součástí protokolu) v archivním nebo čerstvém bioptickém vzorku nádoru
• Existence archivního nebo čerstvého bioptického vzorku nádoru pro testování exprese FGFR1/3 mRNA. Pacienti, kteří nemají archivní vzorky tkáně splňující požadavky na způsobilost, mohou podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo biopsie excizní, incizní, děrovací nebo pinzetou pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze.
• Schopnost porozumět a podepsat písemné informace o pacientovi/formulář informovaného souhlasu (PI/ICF) pro testování FGFR
• Schopnost porozumět a podepsat písemné PI/ICF pro způsobilost ke studijní léčbě. Před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro příslušné části studie musí být k dispozici podepsaný formulář informovaného souhlasu (PI/ICF způsobilost pro studijní léčbu musí být nabídnuta pouze po pozitivních výsledcích ve studii testování FGFR obdržených místem.)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle laboratorních požadavků provedených do 14 dnů před registrací:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku)
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl (bez transfuze nebo erytropoetinu během 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (bez transfuze během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN u pacientů se známým Gilbertovým syndromem.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek ULN
  • Lipáza a amyláza ≤ 2 x ULN
  • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 podle úpravy diety při onemocnění ledvin (MDRD) zkrácený vzorec.

Poznámka: podle uvážení zkoušejícího odhadovaný výsledek clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m² lze ověřit měřením clearance kreatininu na základě 24hodinového sběru moči nebo pomocí EDTA, inulinu, GFR skenu. INR ≤ 1,5 x ULN a PTT nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Pacienti léčení antikoagulancii, např. warfarin nebo heparin, bude umožněna účast za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v těchto parametrech a jsou na stabilní dávce definované místním standardem péče.

• Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (provedený do 7 dnů před prvním ošetřením). Negativní výsledky musí být k dispozici před prvním podáním studovaného léku. Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a do alespoň 5 měsíců po posledním podání studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího a na místních požadavcích. Přijatelné způsoby antikoncepce zahrnují, aniž by byl výčet omezující, (i) kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla; (ii) bránice nebo cervikální čepice se spermicidem; (iii) nitroděložní tělísko; (iv) hormonální antikoncepce.
• Obnovení podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Stupeň 0 nebo 1 nebo zotavení na výchozí hodnotu předcházející předchozí léčbě po jakékoli předchozí toxicitě související s lékem / postupem (mohou být zahrnuti pacienti s přetrvávající alopecií jakéhokoli stupně a/nebo anémií [hemoglobin ≥ 10 g/dl])

Kritéria vyloučení:

• Má svalovou invazi (tj. T2, T3, T4) lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastazující uroteliální karcinom.
• Má současně extravezikální (tj. močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky) nesvalově invazivní přechodný buněčný karcinom urotelu.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Podstoupil jakoukoli intervenující intravezikální chemoterapii nebo imunoterapii od poslední cystoskopie/TURBT do zahájení zkušební léčby. (Poznámka: intravezikální léčba podaná jako součást poslední cystoskopie / TURBT je povolena.)
• Předchozí léčba anti-FGFR směrovanými terapiemi (např. inhibitory receptorové tyrosinkinázy včetně rogaratinibu nebo FGFR-specifických protilátek).
• Předchozí nebo souběžné nádorové onemocnění s výjimkou: karcinomu děložního hrdla in situ, léčeného bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného s léčebným záměrem a známé nepřítomnosti relapsu prostatického specifického antigenu (PSA) nebo náhodného karcinomu prostaty (T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA ≤ 10 ng/ml pod aktivním dohledem a bez předchozí léčby) nebo jakýkoli jiný kurativní karcinom > 3 roky před prvním podáním studovaného léku.

• Anamnéza nebo současný stav nekontrolovaného kardiovaskulárního onemocnění včetně kteréhokoli z následujících stavů:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) NYHA třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris (příznaky klidové anginy pectoris)
  • Nově vzniklá angina pectoris (během posledních 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku)
  • Infarkt myokardu (IM) během posledních 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  • Nestabilní srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu. Vhodné jsou pacienti s arytmií nevyžadující léčbu nebo pod kontrolou antiarytmickou léčbou, jako jsou betablokátory nebo digoxin.
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen nebo městnavým srdečním selháním, které nesplňují výše uvedená kritéria, musí mít stabilní léčebný režim, který je optimalizován podle názoru ošetřujícího lékaře, případně po konzultaci s kardiologem.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní virus hepatitidy B (HBV; chronický nebo akutní; definovaný jako známý pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] v době screeningu) nebo infekce hepatitidy C vyžadující léčbu. Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza.
• Léčba terapeutickou orální nebo I.V. antibiotika během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Jakékoli krvácení / krvácivá příhoda CTCAE v.5.0 ≥ 3. stupně během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci.
• Jakýkoli stav malabsorpce.
• Současná diagnóza jakýchkoli poruch sítnice včetně odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly. Oftalmologické vyšetření s optickou koherentní tomografií je nutné do 30 dnů od data registrace.
• Periferní senzorická neuropatie CTCAE v.5.0 stupeň 2 nebo vyšší.
• Současné důkazy endokrinní změny homeostázy fosforečnanu vápenatého (např. onemocnění příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, rozpad nádoru, nádorová kalcinóza, paraneoplastická hyperkalcémie).
• Souběžné terapie, o kterých je známo, že zvyšují hladiny fosfátů v séru (tj. antacida, laxativa orální/rektální, perorální vazače fosfátů, fosforečnan draselný) a které nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před prvním podáním studovaného léku.
• Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování ve studii.
• Klinicky aktivní infekce (CTCAE v. 5,0 ≥ 1. stupeň) během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku.
• Záchvatová porucha vyžadující léky.
• Historie orgánového aloštěpu.
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Ženy, které aktivně kojí.
• Použití silných inhibitorů CYP3A4 a silných induktorů CYP3A4 není povoleno 2 týdny před prvním podáním studovaného léku nebo během studie.
• Autologní transplantace kostní dřeně nebo záchrana kmenových buněk během 4 měsíců před prvním podáním studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (operace centrální linie se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Renální selhání vyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu.
• Systolický/diastolický krevní tlak ≤ 100/60 mmHg a souběžná srdeční frekvence ≥ 100/min.
• Neschopnost polykat perorální tablety.
• Blízká sounáležitost s výzkumným místem; např. blízký příbuzný vyšetřovatele nebo závislá osoba (např. zaměstnanec nebo student na výzkumném místě).
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Arteriální nebo žilní trombotické příhody nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku.
• Ti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

• Současná terapie s následujícími léky je zakázána

  • Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 a silných induktorů CYP3A4 není povoleno po dobu 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo během studie.
  • Je třeba se vyhnout současnému užívání středně silných a slabých induktorů CYP3A4, protože nelze vyloučit klinicky významný pokles plazmatických koncentrací rogaratinibu.
  • Současné užívání rostlinných přípravků obsahujících induktory CYP3A4 (např. Třezalka tečkovaná) nejsou během studie povoleny.
  • Konzumace grapefruitu a grapefruitové šťávy (inhibitor CYP3A4) není během studie povolena.
  • Terapie, o kterých je známo, že zvyšují hladiny vápníku nebo fosfátu v séru (tj. antacida, laxativa obsahující fosfát orální/rektální, fosforečnan draselný)
  • Pacienti nemusí dostávat jinou hodnocenou léčbu nebo jinou schválenou protinádorovou terapii, pokud jsou na tomto protokolu (s výjimkou anti-VEGF terapie pro oftalmologické onemocnění).

• Doprovodné terapie, kterým je třeba se vyhnout:

  • Léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP3A4, P-gp a BCRP (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože nelze vyloučit lékové interakce způsobené ireverzibilní inhibicí CYP3A4, P-gp a BCRP rogaratinibem.
  • Flukonazol je považován za středně silný až silný inhibitor CYP2C9 a je třeba se mu pokud možno vyhnout.
  • Nejsou k dispozici žádné výsledky ze studií interakcí u lidí mezi rogaratinibem a jinými chemoterapiemi. Nejsou k dispozici žádné údaje pro hodnocení interakce mezi rogaratinibem a zářením. Při podávání těchto látek po vysazení studovaného léku je proto třeba vzít v úvahu, že plazmatické koncentrace rogaratinibu mohou být detekovatelné po několik dní (v závislosti na poločasu rozpadu) a fyziologické důsledky, které by mohly interagovat s chemoterapií a radioterapií, mohou trvat ještě déle po vysazení rogaratinibu.