Rogaratinib til BCG refraktær højrisiko ikke-muskelinvasiv blærekræft med FGFR1/2 overekspression

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år (mindst alder af lovlig modenhed)
• Har en histologisk bekræftet diagnose af højrisiko ikke-muskelinvasiv (T1, High Grade Ta og/eller CIS) overgangscellecarcinom i blæren. Forsøgspersoner med tumorer med blandet overgangs-/ikke-overgangscellehistologi er ikke tilladt.

• I forsøgspersoner med Ta og T1, har gennemgået fuldstændig TURBT som karakteriseret ved:

  • Opnåelse af en visuel fuldstændig resektion
  • Resterende CIS, der ikke er egnet til at fuldføre transurethral resektion, er acceptabel
  • Den seneste cystoskopi / TURBT skal være udført inden for 8 uger før den første dosis af forsøgsbehandling
• Er blevet behandlet med tilstrækkelig BCG-terapi og har udviklet NMIBC, der ikke reagerer på BCG-behandling. Tilstrækkelig BCG-behandling skal omfatte: Et induktionskursus med mindst 5 instillationer af BCG (tilstrækkelig induktion); og mindst 7 instillationer af BCG inden for 9 måneder efter den første instillation af tilstrækkelig induktionsterapi. BCG ikke-reagerende højrisiko-NMIBC defineres som: Stadiumprogression efter 3 måneder (±4 uger) trods tilstrækkelig induktionsterapi (f.eks. Ta til T1 eller CIS til T1; bemærk: kun tilstrækkelig induktionsterapi, defineret ovenfor, er påkrævet i dette tilfælde ); eller Vedvarende højrisiko-NMIBC 6 måneder (±4 uger) efter tilstrækkelig BCG-behandling eller tilbagevendende højrisiko-NMIBC inden for 9 måneder efter sidste BCG-instillation trods tilstrækkelig BCG-behandling.

• Har valgt ikke at gennemgå eller anses for ikke at være berettiget til radikal cystektomi, som bestemt af den behandlende kirurg. Årsager til udelukkelse eller afvisning af radikal cystektomi bør diskuteres med forsøgspersonen som en del af processen med informeret samtykke og bør optages på den relevante sagsrapportformular. Uegnethedsfaktorer til radikal cystektomi kan omfatte, men er ikke begrænset til:

  • Hjerte-kar-sygdomme (f. nyligt akut koronarsyndrom, arytmi, hjertesvigt)
  • Kronisk obstruktiv lungesygdom, der ville udelukke en sikker kirurgisk procedure, som bestemt af den behandlende kirurg
  • Dårlig ydeevnestatus (f.eks. ØKOG >2)
  • Forudgående større abdominal- og bækkenkirurgi, som ville udelukke en sikker kirurgisk procedure, som bestemt af den behandlende kirurg
• Høje FGFR 1/3 mRNA-ekspressionsniveauer (RNAscope-score på 3+ eller 4+; måling er en del af protokollen) i arkiv- eller frisk tumorbiopsiprøve
• Eksistens af arkiv- eller frisk tumorbiopsiprøve til FGFR1/3 mRNA-ekspressionstestning. Patienter, der ikke har arkivvævsprøver, der opfylder berettigelseskravene, kan gennemgå en biopsi. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv (minimum tre kerner) eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner.
• Evne til at forstå og underskrive den skriftlige patientinformation/informeret samtykkeformular (PI/ICF) til FGFR-test
• Evne til at forstå og underskrive den skriftlige PI/ICF for berettigelse til studiebehandling. Underskrevet informeret samtykkeformular skal være tilgængelig, før en undersøgelsesspecifik procedure for de respektive undersøgelsesdele kan begynde.(PI/ICF for undersøgelsesbehandling skal berettigelse kun tilbydes efter positive resultater i FGFR-testundersøgelse modtaget af stedet.)
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet af laboratoriekrav udført inden for 14 dage før registrering:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet)
  • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (uden transfusion eller erythropoietin inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet)
  • Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (uden transfusion inden for 2 uger før den første indgivelse af studielægemiddel)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN). Total bilirubin ≤ 3 x ULN for patienter med kendt Gilbert syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange ULN
  • Lipase og amylase ≤ 2 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 i henhold til ændringen af ​​kosten ved nyresygdom (MDRD) forkortet formel.

Bemærk: efter investigatorens skøn er et estimeret kreatininclearanceresultat <60 ml/min/1,73m² kan verificeres ved måling af kreatininclearance baseret på 24-timers urinopsamling eller ved hjælp af EDTA, inulin, GFR-scanning. INR ≤ 1,5 x ULN og PTT eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienter, der behandles med antikoagulant, f.eks. warfarin eller heparin, vil få tilladelse til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på en underliggende abnormitet i disse parametre, og de er på en stabil dosis som defineret af den lokale standard for pleje.

• Negativ serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (udført inden for 7 dage før første behandling). Negative resultater skal være tilgængelige før den første administration af studielægemidlet. Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsrummet mellem underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og indtil mindst 5 måneder efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Definitionen af ​​passende prævention vil være baseret på investigatorens vurdering og på lokale krav. Acceptable præventionsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, (i) kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden et sæddræbende middel; (ii) mellemgulv eller cervikal hætte med spermicid; (iii) intrauterin anordning; (iv) hormonbaseret prævention.
• Gendannelse til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Grad 0 eller 1 niveau eller genopretning til baseline forud for den tidligere behandling fra enhver tidligere lægemiddel-/procedurerelateret toksicitet (patienter med vedvarende alopeci af enhver grad og/eller anæmi [hæmoglobin ≥ 10 g/dL] kan inkluderes)

Ekskluderingskriterier:

• Har muskelinvasiv (dvs. T2, T3, T4) lokalt fremskredent ikke-operabelt eller metastatisk urothelialt karcinom.
• Har samtidig ekstra-vesikal (dvs. urinrør, urinleder eller nyrebækken) ikke-muskelinvasivt overgangscellekarcinom i urothelium.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har gennemgået intervenerende intravesikal kemoterapi eller immunterapi fra tidspunktet for seneste cystoskopi/TURBT til start af forsøgsbehandling. (Bemærk: intravesikal behandling givet som en del af den seneste cystoskopi / TURBT er tilladt.)
• Tidligere behandling med anti-FGFR-rettede terapier (f. receptortyrosinkinasehæmmere, herunder rogaratinib eller FGFR-specifikke antistoffer).
• Tidligere eller samtidig cancer undtagen: cervixcarcinom in situ, behandlet basalcellecarcinom eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt og kendt fravær af prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald eller tilfældig prostatacancer (T1/T2a, Gleason-score ≤ 6 og PSA ≤ 10 ng/ml under aktiv overvågning og behandlingsnaiv), eller enhver anden kræftsygdom behandlet mere end 3 år før den første lægemiddeladministration i undersøgelsen.

• Anamnese eller nuværende tilstand af en ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder en af ​​følgende tilstande:

  • Kongestiv hjertesvigt (CHF) NYHA klasse 2 eller højere, ustabil angina (symptomer på angina i hvile)
  • Nyopstået angina (inden for de sidste 3 måneder før den første administration af studielægemidlet)
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder før den første administration af studielægemidlet
  • Ustabile hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling. Patienter med arytmi, der ikke kræver behandling eller under kontrol med antiarytmisk behandling, såsom betablokkere eller digoxin, er kvalificerede.
• Patienter med kendt koronararteriesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV; kronisk eller akut; defineret som at have en kendt positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test på screeningstidspunktet) eller hepatitis C-infektion, der kræver behandling. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede, hvis HBV-DNA er negativt. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose.
• Behandling med terapeutisk oral eller I.V. antibiotika inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (fx til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er berettigede.
• Enhver blødning/blødningshændelse CTCAE v.5.0 ≥ Grad 3 inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet.
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen.
• Enhver malabsorptionstilstand.
• Aktuel diagnose af enhver retinal lidelse, herunder nethindeløsning, retinal pigmentepitelløsning (RPED), serøs retinopati eller retinal veneokklusion. En oftalmologisk undersøgelse med optisk kohærenstomografi er påkrævet inden for 30 dage efter registreringsdatoen.
• Perifer sensorisk neuropati af CTCAE v.5.0 Grade 2 eller højere.
• Aktuelle tegn på endokrin ændring af calciumphosphat-homeostase (f. parathyreoideasygdom, anamnese med parathyreoidektomi, tumorlysis, tumoral calcinose, paraneoplastisk hypercalcæmi).
• Samtidig behandling, der vides at øge serumfosfatniveauer (dvs. antacida, afføringsmidler oralt/rektalt, orale fosfatbindere, kaliumfosfat), og som ikke kan seponeres eller skiftes til en anden medicin før den første administration af studielægemidlet.
• Enhver tilstand, der er ustabil eller kan bringe patientens sikkerhed og deres overholdelse i undersøgelsen i fare.
• Klinisk aktive infektioner (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 1) inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet.
• Anfaldslidelse, der kræver medicin.
• Historie om organallograft.
• Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati.
• Kvinder, der aktivt ammer.
• Brug af stærke hæmmere af CYP3A4 og stærke induktorer af CYP3A4 er ikke tilladt i 2 uger før den første indgivelse af forsøgslægemiddel eller under undersøgelsen.
• Autolog knoglemarvstransplantation eller stamcelleredning inden for 4 måneder før den første administration af studielægemidlet.
• Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før den første indgivelse af lægemiddel i undersøgelsen (operation i central linje betragtes ikke som større operation).
• Nyresvigt, der kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse.
• Systolisk/diastolisk blodtryk ≤ 100/60 mmHg og samtidig hjertefrekvens ≥ 100/min.
• Manglende evne til at sluge orale tabletter.
• Tæt tilknytning til undersøgelsesstedet; f.eks. en nær slægtning til efterforskeren eller en afhængig person (f. ansat hos eller studerende på undersøgelsesstedet).
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• Arterielle eller venøse trombotiske hændelser eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før den første administration af studielægemidlet.
• De, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

• Samtidig behandling med følgende medicin er forbudt

  • Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere og stærke CYP3A4-inducere er ikke tilladt i 2 uger før start af undersøgelsesbehandling eller under undersøgelsen.
  • Samtidig brug af moderate og svage CYP3A4-inducere bør undgås, da et klinisk signifikant fald i plasmakoncentrationer af rogaratinib ikke kan udelukkes.
  • Samtidig brug af urtepræparater indeholdende CYP3A4-inducere (f. Perikon) er ikke tilladt under undersøgelsen.
  • Indtagelse af grapefrugt og grapefrugtjuice (CYP3A4-hæmmer) er ikke tilladt under undersøgelsen.
  • Behandlinger, der vides at øge serumcalcium- eller fosfatniveauer (dvs. antacida, fosfatholdige afføringsmidler oral/rektal, kaliumphosphat)
  • Patienter modtager muligvis ikke anden undersøgelsesbehandling eller anden godkendt antitumorterapi, mens de er i denne protokol (eksklusive anti-VEGF-behandling for oftalmologisk sygdom).

• Samtidig behandling, der bør undgås:

  • Lægemidler med smalt terapeutisk indeks, som er CYP3A4-, P-gp- og BCRP-substrater (f. alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus og tacrolimus) bør undgås, da lægemiddelinteraktioner forårsaget af irreversibel hæmning af CYP3A4, P-gp og BCRP af rogaratinib ikke kan udelukkes.
  • Fluconazol anses for at være en moderat til stærk hæmmer af CYP2C9 og bør undgås, hvis det er muligt.
  • Der er ingen tilgængelige resultater fra humane interaktionsundersøgelser mellem rogaratinib og andre kemoterapier. Der er ingen tilgængelige data til at evaluere interaktionen mellem rogaratinib og stråling. Når disse midler administreres, efter at undersøgelseslægemidlet er blevet seponeret, skal det derfor tages i betragtning, at rogaratinib-plasmakoncentrationer kan påvises i nogle få dage (afhængigt af halveringstid), og de fysiologiske konsekvenser, der kan interagere med kemoterapi og strålebehandling, kan vare ved. endnu længere efter seponering af rogaratinib.