Rogaratinib 治疗 FGFR1/2 过表达的 BCG 难治性高危非肌肉浸润性膀胱癌

纳入标准：

• ≥ 18 岁（至少达到法定成年年龄）的男性或女性患者
• 经组织学确诊为高危非肌层浸润性（T1、高级别 Ta 和/或 CIS）膀胱移行细胞癌。 不允许患有混合移行/非移行细胞组织学肿瘤的受试者。

• 在具有 Ta 和 T1 的受试者中，经历了完整的 TURBT，其特征是：

  • 实现视觉上的完全切除
  • 不适合完全经尿道切除术的残余 CIS 是可以接受的
  • 最近一次膀胱镜检查/TURBT 必须在第一次试验治疗前 8 周内进行
• 已接受充分的 BCG 治疗，并已发展为对 BCG 治疗无反应的 NMIBC。 适当的 BCG 治疗必须包括： 至少 5 次 BCG 滴注的诱导课程（充分诱导）；在第一次滴注足够的诱导治疗后的 9 个月内至少滴注 7 次 BCG。 BCG 无反应的高风险 NMIBC 定义为：尽管进行了充分的诱导治疗（例如，Ta 至 T1，或 CIS 至 T1），在 3 个月（±4 周）时仍出现阶段性进展；注意：在这种情况下，仅需要上述定义的充分诱导治疗);或 在充分的 BCG 治疗后 6 个月（±4 周）持续存在高风险 NMIBC，或尽管充分的 BCG 治疗，但在最后一次 BCG 滴注后 9 个月内复发高风险 NMIBC。

• 根据治疗外科医生的决定，选择不接受或被认为不符合根治性膀胱切除术的资格。 作为知情同意过程的一部分，应与受试者讨论不符合或拒绝根治性膀胱切除术的原因，并应记录在适当的病例报告表中。 根治性膀胱切除术的不合格因素可能包括但不限于：

  • 心血管疾病（例如 最近的急性冠脉综合征、心律失常、心力衰竭）
  • 由主治外科医生确定的慢性阻塞性肺病会妨碍安全的外科手术
  • 表现不佳（例如 心电图 >2)
  • 先前的腹部和盆腔大手术，这将排除安全的手术程序，由主治外科医生确定
• 存档或新鲜肿瘤活检标本中的高 FGFR 1/3 mRNA 表达水平（RNAscope 评分为 3+ 或 4+；测量是方案的一部分）
• 存在用于 FGFR1/3 mRNA 表达检测的存档或新鲜肿瘤活检标本。 没有符合资格要求的档案组织标本的患者可能会接受活检。 可接受的样本包括深部肿瘤组织的核心针活检（至少三个核心）或皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开、打孔或镊子活检。
• 能够理解并签署用于 FGFR 检测的书面患者信息/知情同意书 (PI/ICF)
• 能够理解和签署书面 PI/ICF 以获得研究治疗资格。 在各个研究部分的任何研究特定程序开始之前，必须提供签署的知情同意书。（PI/ICF 只有在研究中心收到 FGFR 测试研究的阳性结果后，才能提供研究治疗资格。）
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0 或 1

• 根据注册前 14 天内进行的实验室要求评估的足够骨髓、肝和肾功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3（首次研究药物给药前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）
  • 血红蛋白 ≥ 10 g/dL（首次研究药物给药前 4 周内未输血或促红细胞生成素）
  • 血小板计数≥100,000/mm3（首次研究药物给药前2周内未输血）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)。 已知吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤ 3 x ULN。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN
  • 碱性磷酸酶 ≤ ULN 的 2.5 倍
  • 脂肪酶和淀粉酶 ≤ 2 x ULN
  • 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dl
  • 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 40 mL/min/1.73 m2 根据肾病饮食改良（MDRD）缩写公式。

注意：根据研究者的判断，估计的肌酐清除率结果 <60 mL/min/1.73m² 可以通过基于 24 小时尿液收集或使用 EDTA、菊糖、GFR 扫描测量肌酐清除率来验证。 INR ≤ 1.5 x ULN 和 PTT 或激活的 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 接受抗凝剂治疗的患者，例如 华法林或肝素将被允许参加，前提是没有先前证据表明这些参数存在潜在异常，并且它们的剂量稳定，如当地护理标准所定义。

• 育龄妇女血清妊娠试验阴性（在第一次治疗前 7 天内进行）。 阴性结果必须在第一次研究药物给药前可用。 女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（已接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经至少连续 12 个月。
• 具有生殖潜力的女性和男性必须同意在性活跃时使用适当的避孕措施。 这适用于从签署知情同意书到最后一次研究药物给药后至少 5 个月的时间段。 充分避孕的定义将基于研究者的判断和当地要求。 可接受的避孕方法包括但不限于：(i) 带或不带杀精剂的避孕套（男用或女用）； (ii) 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽； (iii) 宫内节育器； (iv) 基于激素的避孕。
• 恢复到国家癌症研究所的不良事件通用术语标准，版本 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) 0 级或 1 级水平或从任何先前的药物/手术相关毒性恢复到先前治疗前的基线（可包括任何级别的持续性脱发和/或贫血 [血红蛋白 ≥ 10 g/dL] 的患者）

排除标准：

• 有肌肉侵入性（即 T2、T3、T4）局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
• 有并发的膀胱外（即 尿道、输尿管或肾盂）非肌层浸润性尿路上皮移行细胞癌。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 从最近一次膀胱镜检查/TURBT 到开始试验治疗，接受过任何介入性膀胱内化疗或免疫治疗。 （注意：作为最近的膀胱镜检查/TURBT 的一部分，允许进行膀胱内治疗。）
• 既往接受过抗 FGFR 定向治疗（例如 受体酪氨酸激酶抑制剂，包括罗加替尼或 FGFR 特异性抗体）。
• 先前或并发的癌症除外：原位宫颈癌、治疗过的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的治疗的局限性前列腺癌并且已知没有前列腺特异性抗原 (PSA) 复发或偶发前列腺癌（T1/T2a、 Gleason 评分 ≤ 6，并且 PSA ≤ 10 ng/mL 接受主动监测且未接受过治疗），或任何其他癌症在首次研究药物给药前 > 3 年已治愈。

• 不受控制的心血管疾病的病史或当前状况，包括以下任何一种情况：

  • 充血性心力衰竭 (CHF) NYHA 2 级或以上，不稳定型心绞痛（静息时心绞痛的症状）
  • 新发心绞痛（在第一次研究药物给药前的最后 3 个月内）
  • 在第一次研究药物给药前的过去 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)
  • 需要抗心律失常治疗的不稳定心律失常。 不需要治疗或经抗心律失常治疗（如 β 受体阻滞剂或地高辛）控制的心律失常患者符合条件。
• 患有已知冠状动脉疾病或不符合上述标准的充血性心力衰竭的患者，必须接受治疗医师认为优化的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
• 活动性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性；定义为在筛查时具有已知的阳性乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测）或需要治疗的丙型肝炎感染。 如果 HBV DNA 为阴性，既往 HBV 感染或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性肺结核。
• 治疗性口服或静脉注射治疗首次研究药物给药前 2 周内使用抗生素。 接受预防性抗生素（例如预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。
• 首次研究药物给药前 4 周内任何出血/出血事件 CTCAE v.5.0 ≥ 3 级。
• 严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏。
• 任何吸收不良情况。
• 目前诊断为任何视网膜疾病，包括视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离 (RPED)、浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞。 需要在注册之日起 30 天内使用光学相干断层扫描进行眼科检查。
• CTCAE v.5.0 2 级或更高的周围感觉神经病变。
• 磷酸钙稳态内分泌改变的当前证据（例如 甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤性钙质沉着症、副肿瘤性高钙血症）。
• 已知会增加血清磷酸盐水平的伴随疗法（即 抗酸剂、口服/直肠泻药、口服磷酸盐结合剂、磷酸钾），并且在第一次研究药物给药前不能停药或改用其他药物。
• 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的情况。
• 首次研究药物给药前 2 周内发生临床活动性感染（CTCAE v. 5.0 ≥ 1 级）。
• 需要药物治疗的癫痫症。
• 器官同种异体移植的历史。
• 出血素质或凝血病的证据或病史。
• 正在积极母乳喂养的妇女。
• 在第一次研究药物给药前 2 周或研究期间，不允许使用 CYP3A4 的强抑制剂和 CYP3A4 的强诱​​导剂。
• 首次研究药物给药前 4 个月内进行过自体骨髓移植或干细胞抢救。
• 首次研究药物给药前 4 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤（中心线手术不视为大手术）。
• 需要腹膜透析或血液透析的肾功能衰竭。
• 收缩压/舒张压≤100/60mmHg且同时心率≥100/min。
• 无法吞咽口服药片。
• 与研究地点的密切联系；例如研究者的近亲或受抚养人（例如 研究地点的员工或学生）。
• 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
• 首次研究药物给药前6个月内发生动脉或静脉血栓事件或脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞等栓塞事件。
• 因 4 周前服用药物而未从不良事件中恢复的患者。

• 禁止与下列药物同时治疗

  • 在研究治疗开始前 2 周或研究期间，不允许同时使用 CYP3A4 强抑制剂和 CYP3A4 强诱导剂。
  • 应避免同时使用中度和弱 CYP3A4 诱导剂，因为不能排除罗加替尼血浆浓度的临床显着降低。
  • 同时使用含有 CYP3A4 诱导剂的草药制剂（例如 圣约翰草）在研究期间是不允许的。
  • 研究期间不允许食用葡萄柚和葡萄柚汁（CYP3A4 抑制剂）。
  • 已知会增加血清钙或磷酸盐水平的疗法（即 抗酸剂、含磷酸盐的泻药口服/直肠、磷酸钾）
  • 患者在接受本方案时不得接受其他研究性治疗或其他批准的抗肿瘤治疗（不包括针对眼科疾病的抗 VEGF 治疗）。

• 应避免的伴随疗法：

  • 窄治疗指数药物，即 CYP3A4、P-gp 和 BCRP 底物（例如 阿芬太尼、环孢菌素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）应避免使用，因为不能排除罗加替尼对 CYP3A4、P-gp 和 BCRP 的不可逆抑制引起的药物相互作用。
  • 氟康唑被认为是 CYP2C9 的中度至强抑制剂，应尽可能避免使用。
  • 罗加替尼与其他化疗药物之间的人类相互作用研究没有结果。 没有数据可用于评估罗加替尼与放疗之间的相互作用。 因此，在停用研究药物后给予这些药物时，应考虑到罗加替尼的血浆浓度可能会持续数天（取决于半衰期），并且可能与化疗和放疗相互作用的生理后果可能会持续停用 rogaratinib 后甚至更长。