BTZ-043 - Dose ascendante multiple (MAD) pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité bactéricide précoce (EBA)
Une étude prospective de phase Ib/IIa, contrôlée par agent actif, randomisée et ouverte pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, l'activité bactéricide précoce étendue et la pharmacocinétique de doses orales multiples de comprimés BTZ-043 chez des sujets nouvellement diagnostiqués, non compliqués, à frottis positif , Tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments
Il s'agit d'une étude prospective, ouverte, bicentrique, randomisée, contrôlée, en deux étapes, de phase Ib/IIa visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l'interaction médicamenteuse et l'activité bactéricide du BTZ-043 administré par voie orale une fois par jour pendant 14 jours aux participants atteints d'une tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée, non compliquée, à frottis positif et sensible aux médicaments.
L'objectif principal est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BTZ-043 administré sur 14 jours en évaluant les événements indésirables pendant le traitement et la période de suivi chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée, non compliquée, à frottis positif et sensible aux médicaments.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Il s'agit d'une étude prospective, ouverte, bicentrique, randomisée, contrôlée, en deux étapes, de phase Ib/IIa visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l'interaction médicamenteuse et l'activité bactéricide du BTZ-043 administré par voie orale une fois par jour pendant 14 jours pour les participants atteints de tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée, non compliquée, à frottis positif et sensible aux médicaments :
L'étape 1 est une conception à dose croissante dans jusqu'à huit cohortes recevant différentes doses de BTZ-043 afin de définir un couloir de dose sûr pour le BTZ-043. Cette étape se concentre sur les événements indésirables, la pharmacocinétique et une évaluation pharmacocinétique des effets des aliments.
L'étape 2 est une comparaison de groupes parallèles de 4 bras recevant différents schémas thérapeutiques : trois bras recevant du BTZ-043 à différentes doses dans le couloir de sécurité défini à l'étape 1, par rapport à un bras recevant de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol comme contrôle . Cette étape se concentre sur les effets indésirables, l'activité bactéricide précoce (EBA), la PK et une évaluation du potentiel d'interaction médicamenteuse PK.
Au total, jusqu'à 77 patients masculins et féminins, âgés de ≥ 18 à 64 ans, atteints d'une tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments, nouvellement diagnostiquée, à frottis positif, seront recrutés.
L'attribution des patients se fera en deux temps :
Étape 1 : pour chaque cohorte, 3 patients seront recrutés, traités et suivis en conséquence, en commençant par la cohorte 1. Lors d'une réunion du comité directeur de l'essai (TSC), une décision sera prise sur la dose dans la prochaine cohorte.
Étapes d'escalade de dose à suivre, si aucun problème de sécurité ne survient :
- Cohorte 1 : patients devant recevoir 250 mg de BTZ-043
- Cohorte 2 : patients devant recevoir 500 mg de BTZ-043
- Cohorte 3 : patients devant recevoir 750 mg de BTZ-043
- Cohorte 4 : patients devant recevoir 1000 mg de BTZ-043
- Cohorte 5 : patients devant recevoir 1250 mg de BTZ-043
- Cohorte 6 : patients devant recevoir 1500 mg de BTZ-043
- Cohorte 7 : patients devant recevoir 1750 mg de BTZ-043
- Cohorte 8 : patients devant recevoir 2000 mg de BTZ-043
Les patients recevant le médicament expérimental dans les cohortes 1 à 8 prendront BTZ-043 à jeun pendant 13 jours et après un repas riche en graisses et en calories prédéfini le jour 14.
Une fois que tous les patients d'une cohorte actuelle ont terminé au moins 7 jours de traitement, le TSC, composé de l'investigateur principal national (IP), du statisticien de l'essai, du représentant du sponsor et de deux scientifiques indépendants, examinera les données de sécurité, y compris les données cliniques, de laboratoire et des données d'électrocardiographie (ECG), pour évaluer si une toxicité limitant la dose de BTZ-043, telle que définie ci-dessous, a été observée chez un participant. En fonction du résultat, le TSC décidera alors d'augmenter la dose ou d'inscrire plus de participants à la même dose ou à une dose inférieure dans la cohorte suivante, conformément aux règles d'escalade et d'arrêt de la dose.
Après la fin de l'étape 1, le TSC décidera lesquelles des doses de BTZ-043, qui sont réputées ne pas dépasser le niveau de toxicité acceptable, doivent être déplacées vers l'étape 2.
Étape 2 : après l'identification de la dose la plus élevée possible du médicament expérimental, qui s'est avérée sûre au cours de la 1ère étape, tous les patients restants seront recrutés et randomisés pour recevoir l'une des trois doses différentes de BTZ-043 ou pour contrôler le traitement avec Rifafour e-275® dans un rapport de 3:3:3:2 favorisant le traitement expérimental.
L'étape 2 se concentre sur les effets indésirables, l'activité bactéricide précoce (EBA), la PK et une évaluation du potentiel d'interaction médicamenteuse PK.
Affectation des patients :
- Bras 1 : les patients recevront du BTZ-043 à une dose plus élevée
- Bras 2 : patients devant recevoir BTZ-043 à dose moyenne
- Bras 3 : les patients recevront le BTZ-043 à une dose plus faible
- Bras de contrôle 4 : les patients recevront du Rifafour e-275® comme traitement de contrôle
Les participants prendront BTZ-043 à jeun ou nourris, selon l'état qui s'est avéré entraîner une exposition plus élevée au cours de la 1ère étape.
Mesures supplémentaires au 2e étage dans les bras BTZ 1 à 3 uniquement :
• Les interactions médicament-médicament seront étudiées : les patients, qui ont été randomisés dans les bras BTZ-043, seront en outre randomisés pour recevoir soit un cocktail de médicaments sondes, avec des médicaments spécifiquement métabolisés par certaines enzymes, soit du dolutégravir dans un rapport de 2:1 . Les médicaments sondes ou le dolutégravir (DTG) seront administrés avant le BTZ au jour 0 et au jour 14.
Une fois le cours des médicaments à l'étude terminé (au jour 14), tous les patients (au stade 1 et au stade 2) seront référés à une clinique gouvernementale pour terminer leur cours de tuberculose (TB) selon les normes nationales pour un total de 6 mois du traitement de première ligne.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Cape Town, Afrique du Sud, 7530
- TASK Applied Sciences Clinical Research Centre
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Cape Town, Afrique du Sud, 7700
- University of Cape Town Lung Institute (UCTLI)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères généraux d'inclusion :
- Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
- Comprendre et vouloir se conformer aux procédures d'étude.
- Adultes de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 à 64 ans inclus.
- Poids corporel ≥ 40 kg.
Les participants sont soit incapables de concevoir/engendrer des enfants ET/OU ils utiliseront deux méthodes de contraception efficaces, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) du patient. Au moins une méthode barrière.
Critères d'inclusion spécifiques à la maladie :
- Tuberculose pulmonaire pharmacosensible nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant
- Radiographie pulmonaire compatible avec la tuberculose
- Capacité à produire un volume adéquat de crachats (au moins 10 ml de production estimée pendant la nuit)
- ≥ 1 échantillon d'expectorations provenant d'expectorations concentrées positives pour les bacilles acido-résistants à l'examen microscopique (au moins 1+ sur l'échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires/Organisation mondiale de la santé (UICTMR/OMS)) à partir d'un échantillon d'expectoration ponctuel ou d'une nuit.
Critères généraux d'exclusion :
- - Mauvais état général, où un retard de traitement ne peut être toléré ou la mort dans les trois mois est probable, telle qu'évaluée par l'investigateur.
La patiente est enceinte ou allaite.
Critères d'exclusion spécifiques à la maladie :
- Le patient est infecté par le VIH.
- Le patient a une intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ou des troubles ou conditions concomitants pour lesquels les médicaments à l'étude ou le traitement antituberculeux standard sont contre-indiqués.
- Traitement avec tout autre médicament expérimental dans le mois précédant l'inscription ou l'inscription à d'autres essais cliniques (d'intervention) pendant la participation.
Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de maladies cardiovasculaires, métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement pertinentes, de malignité ou de toute autre affection, qui influenceront la réponse au traitement, l'observance de l'étude ou la survie selon le jugement de l'investigateur, en particulier :
- Preuve cliniquement significative de tuberculose grave (par ex. TB miliaire, méningite tuberculeuse, à l'exclusion de l'atteinte ganglionnaire limitée)
- Affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou insuffisance respiratoire importante à la discrétion de l'investigateur
- Neuropathie, épilepsie ou trouble psychiatrique important
- Tout diabète sucré
- Maladie cardiovasculaire, telle qu'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, arythmie, tachyarythmie ou hypertension pulmonaire
- Hypertension actuelle ou antécédents (pression artérielle systolique > 135 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 85 mmHg) ET/OU déjà reçu un traitement antihypertenseur)
- Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite de cause inconnue ou cardiaque
- L'abus d'alcool ou d'autres drogues, qui est suffisant pour compromettre de manière significative la sécurité ou la coopération du patient, comprend des substances interdites par le protocole, ou a entraîné des dommages importants aux organes, à la discrétion de l'investigateur
Critères d'exclusion du laboratoire lors du dépistage :
- Activité sérique de l'amino aspartate transférase (AST) et/ou de l'alanine aminotransférase (ALT) > 2x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Phosphatase alcaline sérique (ALP) ou y-glutamyl transférase (GGT) > 2x la LSN
- taux sérique de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
- clairance de la créatinine estimée (eCrCl) à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault niveau inférieur à 60 ml/min
- taux d'hémoglobine <8,0 g/dL
- numération plaquettaire <100 000/mm3
potassium sérique en dessous du niveau inférieur de la normale (LLN) pour le laboratoire
Critères d'exclusion spécifiques à l'ECG :
- intervalle QT corrigé (QTc)F > 450 millisecondes (ms)
- Bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec intervalle PR > 200 ms
- Complexe QRS > 120 ms
tout autre changement dans l'ECG cliniquement pertinent à la discrétion de l'investigateur
Médicaments restreints :
- Traitement avec des médicaments actifs contre Mycobacterium Tuberculosis (MTB) au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage
Nécessite des médicaments tels qu'inclus dans les classes de médicaments suivantes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude :
- médicament qui allonge l'intervalle QTc
- Inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP450), y compris les aliments/boissons contenant du pamplemousse et le millepertuis
- Antiacides ou antipeptiques (antiacides, anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 1 (BTZ 250)
Les patients recevront 1 comprimé de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, contenant 250 mg de BTZ-043 du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 2 (BTZ 500)
Les patients recevront 2 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (500 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 3 (BTZ 750)
Les patients recevront 3 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (750 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 4 (BTZ 1000)
Les patients recevront 4 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (1000 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 5 (BTZ 1250)
Les patients recevront 5 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (1250 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 6 (BTZ 1500)
Les patients recevront 6 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (1 500 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 7 (BTZ 1750)
Les patients recevront 7 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (1750 mg au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Stade 1 - Cohorte 8 (BTZ 2000)
Les patients recevront 8 comprimés de BTZ-043 par voie orale une fois par jour, chacun contenant 250 mg de BTZ-043 (2000 au total) du jour 1 au jour 14
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
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Expérimental: Étape 2 - Bras 1 (BTZ haut)
Les patients recevront une dose plus élevée de BTZ-043, qui s'est avéré sûr au stade 1 par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 14.
La dose de BTZ-043 sera déterminée après examen des données de sécurité de l'étape 1.
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
Un cocktail de médicaments sondes sera administré à des patients sélectionnés au hasard après l'inclusion au jour 1 et au jour 14 une fois par voie orale. Le cocktail de médicaments sondes se compose de
1 comprimé à 50mg de Dolutégravir sera administré à des patients sélectionnés au hasard après inclusion au Jour 1 et au Jour 14 une fois par voie orale.
Autres noms:
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Expérimental: Étape 2 - Bras 2 (moyen BTZ)
Les patients recevront une dose moyenne de BTZ-043, qui s'est avéré sûr au stade 1 par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 14.
La dose de BTZ-043 sera déterminée après examen des données de sécurité de l'étape 1.
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
Un cocktail de médicaments sondes sera administré à des patients sélectionnés au hasard après l'inclusion au jour 1 et au jour 14 une fois par voie orale. Le cocktail de médicaments sondes se compose de
1 comprimé à 50mg de Dolutégravir sera administré à des patients sélectionnés au hasard après inclusion au Jour 1 et au Jour 14 une fois par voie orale.
Autres noms:
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Expérimental: Étape 2 - Bras 3 (BTZ bas)
Les patients recevront une dose plus faible de BTZ-043, qui s'est avéré sûr au stade 1 par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 14.
La dose de BTZ-043 sera déterminée après examen des données de sécurité de l'étape 1.
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BTZ-043 (250 mg par comprimé)
Un cocktail de médicaments sondes sera administré à des patients sélectionnés au hasard après l'inclusion au jour 1 et au jour 14 une fois par voie orale. Le cocktail de médicaments sondes se compose de
1 comprimé à 50mg de Dolutégravir sera administré à des patients sélectionnés au hasard après inclusion au Jour 1 et au Jour 14 une fois par voie orale.
Autres noms:
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Comparateur actif: Étape 2 - Bras 4 (contrôle)
Les patients recevront une dose standard de Rifafour e-275® par voie orale une fois par jour en fonction du poids corporel du jour 1 au jour 14. Chaque comprimé de Rifafour e-275® contient 150 mg de rifampicine, 75 mg d'isoniazide, 400 mg de pyrazinamide et 275 mg d'éthambutol. Les doses quotidiennes seront administrées aux patients à jeun, conformément aux directives sud-africaines pour le traitement de la tuberculose. Le nombre total de comprimés sera basé sur le poids corporel au moment du dépistage :
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Rifafour e-275® (150 mg de rifampicine, 75 mg d'isoniazide, 400 mg de pyrazinamide, 275 mg d'éthambutol par comprimé)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Safety and Tolerability of BTZ-043
Délai: Day 1 to Day 22
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Safety and tolerability of BTZ-043 was assessed by evaluation of Adverse Events (AEs) during treatment- and follow-up phase (Clinical observations, Vital signs, Serum chemistry, hematology and coagulation parameters with baseline measurements.
Electrocardiography (ECG), including heart rate, PR interval, QRS, QT interval, QTcF; change of QTcF from baseline; morphological abnormalities).
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Day 1 to Day 22
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Bactericidal Activity Endpoint - MGIT Time to Positivity (log10 (h))
Délai: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Liquid culture is inoculated with overnight sputum of the participants. Upon growth of Mycobacteria, the color of the medium is changing due to changes in pH. This is measured photometric and the time of the change in color is recorded. The more bactera are inoculated, the quicker the change ind color and the time to positivity. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Bactericidal Activity Endpoint - CFU
Délai: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Overnight sputum was plated on solid medium. Decrease in log 10 CFU (No. of colony forming untis) over time was assessed. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Michael Hoelscher, Prof, University Hospital, LMU Munich, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
- Chercheur principal: Andreas Diacon, Prof, TASK Applied Science Clinical Research Centre
Publications et liens utiles
Publications générales
- McClean MCW, Koele SE, Dreisbach J, Mirold-Mei S, Njeleka F, Mapamba D, Mtafya B, Phillips PPJ, De Jager VR, Dawson R, Narunsky K, Diacon AH, Svensson EM, Heinrich N, Casale FP, Hoelscher M. Modeling Treatment Response in Tuberculosis Early Bactericidal Activity Trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026 Aug;15(8):e70311. doi: 10.1002/psp4.70311.
- Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2025 Feb;6(2):100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub 2025 Jan 7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- Sécurité
- Tuberculose
- Tolérance
- Essai contrôlé randomisé (ECR)
- Agents antituberculeux
- Pharmacocinétique (PK)
- Tuberculose pulmonaire
- Infections bactériennes à Gram positif
- Tuberculose sensible aux médicaments
- BTZ-043
- Dose croissante
- Activité bactéricide précoce (EBA)
- Interaction médicamenteuse
- Activité bactéricide
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections des voies respiratoires
- Infections
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Infections bactériennes à Gram positif
- Produits chimiques organiques
- Pyridines
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Composés polycycliques
- Amines
- Composés hétérocycliques, 4 anneaux ou plus
- Rifamycines
- Lactams, macrocyclique
- Composés macrocycliques
- Pyrazines
- Hydrazines
- Acides isonicotiniques
- Acides, hétérocyclique
- Éthylènediamines
- Diamines
- Polyamines
- Rifampicine
- Éthambutol
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- dolutégravir
- 2- (2-méthyl-1,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) déc-8-yl) -8-nitro-6- (trifluorométhyl) -4H-1,3-benzothiazin-4-one
Autres numéros d'identification d'étude
- PanACEA-BTZ-043-02
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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