BTZ-043 – Multiple Ascending Dose (MAD) for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og tidlig bakteriedrepende aktivitet (EBA)

Dette er en prospektiv, åpen, tosenters, randomisert, kontrollert, to-trinns, fase Ib/IIa-studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, PK, legemiddel-interaksjon og bakteriedrepende aktivitet til BTZ-043 administrert oralt én gang daglig over 14 dager til deltakere med nydiagnostisert, ukomplisert, smørepositiv, medikamentfølsom lungetuberkulose:

Trinn 1 er et eskalerende dosedesign i opptil åtte kohorter som mottar forskjellige doser av BTZ-043 for å definere en sikker dosekorridor for BTZ-043. Fokus på dette stadiet er på uønskede hendelser, PK og en mat-effekt PK-evaluering.

Trinn 2 er en parallell gruppesammenligning av 4 armer som mottar forskjellige behandlingsregimer: tre armer for å motta BTZ-043 i forskjellige doser innenfor den sikre korridoren definert i trinn 1, sammenlignet med en arm som mottar Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid og Ethambutol som en kontroll . Dette stadiet fokuserer på uønskede effekter, tidlig bakteriedrepende aktivitet (EBA), PK og en evaluering av PK medikament-legemiddelinteraksjonspotensial.

Totalt inntil 77 mannlige og kvinnelige pasienter, i alderen ≥ 18 - 64 år, med nydiagnostisert, utstrykspositiv, legemiddelsensitiv lungetuberkulose vil bli registrert.

Tildeling av pasienter vil bli utført i to trinn:

Trinn 1: For hver kohort vil 3 pasienter bli registrert, behandlet og fulgt opp deretter, og starter med kohort 1. I et Trial Steering Committee (TSC) møte vil det bli tatt beslutning om dosen i neste kohort.

Doseeskaleringstrinn som skal følges hvis det ikke oppstår sikkerhetsproblemer:

• Kohort 1: pasienter skal motta 250 mg BTZ-043
• Kohort 2: pasienter skal motta 500 mg BTZ-043
• Kohort 3: pasienter skal motta 750 mg BTZ-043
• Kohort 4: pasienter skal motta 1000 mg BTZ-043
• Kohort 5: pasienter skal motta 1250 mg BTZ-043
• Kohort 6: pasienter skal motta 1500 mg BTZ-043
• Kohort 7: pasienter skal motta 1750 mg BTZ-043
• Kohort 8: pasienter skal motta 2000 mg BTZ-043

Pasienter som får undersøkelseslegemidlet i kohorter 1 - 8 vil ta BTZ-043 i fastende tilstand i 13 dager og etter et forhåndsdefinert måltid med høyt fettinnhold og høyt kaloriinnhold på dag 14.

Etter at alle pasienter i en nåværende kohort har fullført minst 7 dager med dosering, vil TSC, sammensatt av den nasjonale hovedforskeren (PI), studiestatistikeren, sponsorrepresentanten og to uavhengige forskere, gjennomgå sikkerhetsdata, inkludert kliniske laboratoriedata. og elektrokardiografi (EKG) data, for å vurdere om dosebegrensende toksisitet av BTZ-043, som definert nedenfor, er observert hos noen deltaker. Avhengig av utfallet vil TSC deretter bestemme seg for doseeskalering, eller om å melde flere deltakere til samme eller lavere dose i følgende kohort, i henhold til doseeskalering og stoppregler.

Etter slutten av trinn 1 vil TSC bestemme hvilke av BTZ-043-dosene, som anses å ikke overstige det akseptable toksisitetsnivået, som skal flyttes til trinn 2.

Trinn 2: etter at den høyest mulige dosen av undersøkelseslegemidlet, som har vist seg å være trygt i 1. stadium, er identifisert, vil alle gjenværende pasienter rekrutteres og randomiseres til å motta en av tre forskjellige doser av BTZ-043 eller for å kontrollere behandlingen med Rifafour e-275® i forholdet 3:3:3:2 som favoriserer den eksperimentelle behandlingen.

Fase 2 fokuserer på uønskede effekter, tidlig bakteriedrepende aktivitet (EBA), PK og en evaluering av PK medikament-legemiddelinteraksjonspotensial.

Tildeling av pasienter:

• Arm 1: pasienter skal få BTZ-043 i høyere dose
• Arm 2: pasienter skal motta BTZ-043 i middels dose
• Arm 3: pasienter skal få BTZ-043 i lavere dose
• Kontrollarm 4: pasienter skal motta Rifafour e-275® som kontrollbehandling

Deltakerne vil ta inn BTZ-043 i enten fastende eller matet tilstand, avhengig av hvilken tilstand som har vist seg å føre til høyere eksponering under 1. trinn.

Ytterligere målinger i 2. trinn kun i BTZ-arm 1 til 3:

• Legemiddel-legemiddelinteraksjoner vil bli undersøkt: Pasienter som har blitt randomisert til BTZ-043-armer, vil i tillegg bli randomisert til å motta enten en probe-medikamentcocktail, med legemidler spesifikt metabolisert av visse enzymer, eller dolutegravir i et forhold på 2:1 . Probemedisiner eller Dolutegravir (DTG) vil bli gitt pre-BTZ på dag 0 og på dag 14.

Etter at studieforløpet er fullført (på dag 14), vil alle pasienter (i stadium 1 og stadium 2) bli henvist til en offentlig klinikk for å fullføre tuberkuloseforløpet (TB) i henhold til nasjonale standarder i totalt 6 måneder av førstelinjeterapi.