BTZ-043 - Dosis ascendente múltiple (MAD) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad bactericida temprana (EBA)
Un estudio prospectivo de fase Ib/IIa, controlado con activo, aleatorizado, abierto para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la actividad bactericida temprana extendida y la farmacocinética de dosis orales múltiples de tabletas BTZ-043 en sujetos con diagnóstico reciente, sin complicaciones, con baciloscopía positiva , Tuberculosis pulmonar sensible a fármacos
Este es un estudio prospectivo, de etiqueta abierta, de dos centros, aleatorizado, controlado, de dos etapas, de fase Ib/IIa para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, interacción farmacológica y actividad bactericida de BTZ-043 administrado por vía oral una vez al día durante 14 días para los participantes con tuberculosis pulmonar sensible a fármacos, recién diagnosticada, sin complicaciones, con baciloscopía positiva.
El objetivo principal es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BTZ-043 administrado durante 14 días mediante la evaluación de eventos adversos durante el tratamiento y el período de seguimiento en pacientes con tuberculosis pulmonar sensible a fármacos, con baciloscopía positiva, sin complicaciones y recién diagnosticada.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio prospectivo, de etiqueta abierta, de dos centros, aleatorizado, controlado, de dos etapas, de fase Ib/IIa para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, interacción farmacológica y actividad bactericida de BTZ-043 administrado por vía oral una vez al día durante 14 días para participantes con tuberculosis pulmonar sensible a fármacos, recién diagnosticada, sin complicaciones, con baciloscopía positiva:
La Etapa 1 es un diseño de dosis creciente en hasta ocho cohortes que reciben diferentes dosis de BTZ-043 para definir un corredor de dosis seguro para BTZ-043. El enfoque de esta etapa está en los eventos adversos, PK y una evaluación PK del efecto de los alimentos.
La etapa 2 es una comparación de grupos paralelos de 4 brazos que reciben diferentes regímenes de tratamiento: tres brazos que reciben BTZ-043 en diferentes dosis dentro del corredor seguro definido en la etapa 1, en comparación con un brazo que recibe rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol como control . Esta etapa se centra en los efectos adversos, la actividad bactericida temprana (EBA), PK y una evaluación del potencial de interacción PK fármaco-fármaco.
Se inscribirá un total de hasta 77 pacientes masculinos y femeninos, de ≥ 18 a 64 años de edad, con tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos, recién diagnosticada y con frotis positivo.
La asignación de pacientes se realizará en dos etapas:
Etapa 1: para cada cohorte, 3 pacientes serán inscritos, tratados y seguidos según corresponda, comenzando con la cohorte 1. En una reunión del Comité Directivo del Ensayo (TSC), se tomará una decisión sobre la dosis en la siguiente cohorte.
Pasos a seguir para aumentar la dosis, si no surgen problemas de seguridad:
- Cohorte 1: pacientes que recibirán 250 mg de BTZ-043
- Cohorte 2: pacientes que recibirán 500 mg de BTZ-043
- Cohorte 3: pacientes que recibirán 750 mg de BTZ-043
- Cohorte 4: pacientes que recibirán 1000 mg de BTZ-043
- Cohorte 5: pacientes que recibirán 1250 mg de BTZ-043
- Cohorte 6: pacientes que recibirán 1500 mg de BTZ-043
- Cohorte 7: pacientes que recibirán 1750 mg de BTZ-043
- Cohorte 8: pacientes que recibirán 2000 mg de BTZ-043
Los pacientes que reciben el fármaco en investigación en las cohortes 1 a 8 tomarán BTZ-043 en ayunas durante 13 días y después de una comida predefinida rica en grasas y calorías el día 14.
Después de que todos los pacientes de una cohorte actual hayan completado al menos 7 días de dosificación, el TSC, compuesto por el investigador principal (PI) nacional, el estadístico del ensayo, el representante del patrocinador y dos científicos independientes, revisará los datos de seguridad, incluidos los datos clínicos y de laboratorio. y datos de electrocardiografía (ECG), para evaluar si se ha observado toxicidad limitante de la dosis de BTZ-043, como se define a continuación, en algún participante. Dependiendo del resultado, el TSC decidirá entonces sobre el aumento de la dosis o sobre la inscripción de más participantes en la misma dosis o en una más baja en la siguiente cohorte, de acuerdo con las reglas de aumento de la dosis y suspensión.
Una vez finalizada la etapa 1, el TSC decidirá cuáles de las dosis de BTZ-043, que se considera que no superan el nivel de toxicidad aceptable, se trasladarán a la etapa 2.
Etapa 2: después de identificar la dosis más alta posible del fármaco en investigación, que ha demostrado ser seguro en la 1.ª etapa, todos los pacientes restantes serán reclutados y aleatorizados para recibir una de las tres dosis diferentes de BTZ-043 o para el tratamiento de control. con Rifafour e-275® en una proporción de 3:3:3:2 favoreciendo el tratamiento experimental.
La etapa 2 se centra en los efectos adversos, la actividad bactericida temprana (EBA), PK y una evaluación del potencial de interacción farmacológica de PK.
Asignación de pacientes:
- Grupo 1: pacientes que recibirán BTZ-043 en una dosis más alta
- Brazo 2: pacientes que recibirán BTZ-043 en una dosis media
- Grupo 3: pacientes que recibirán BTZ-043 en una dosis más baja
- Grupo de control 4: pacientes que recibirán Rifafour e-275® como tratamiento de control
Los participantes tomarán BTZ-043 en ayunas o alimentados, según el estado que haya demostrado conducir a una mayor exposición durante la primera etapa.
Mediciones adicionales en la 2ª etapa en BTZ-brazos 1 a 3 solamente:
• Se investigarán las interacciones farmacológicas: los pacientes que hayan sido aleatorizados a los brazos BTZ-043 serán aleatorizados adicionalmente para recibir un cóctel de fármacos de prueba, con fármacos específicamente metabolizados por ciertas enzimas, o dolutegravir en una proporción de 2:1. . Se administrarán medicamentos de sonda o dolutegravir (DTG) antes de la BTZ el día 0 y el día 14.
Después de completar el ciclo de medicamentos del estudio (el día 14), todos los pacientes (en etapa 1 y etapa 2) serán derivados a una clínica gubernamental para completar su ciclo de tuberculosis (TB) de acuerdo con los estándares nacionales por un total de 6 meses. de la terapia de primera línea.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cape Town, Sudáfrica, 7530
- TASK Applied Sciences Clinical Research Centre
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Cape Town, Sudáfrica, 7700
- University of Cape Town Lung Institute (UCTLI)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios generales de inclusión:
- Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
- Comprender y estar dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio.
- Adultos de sexo masculino o femenino, de 18 a 64 años inclusive.
- Peso corporal ≥ 40 kg.
Los participantes no pueden concebir/tener hijos Y/O utilizarán dos métodos anticonceptivos efectivos, incluidos los métodos utilizados por la(s) pareja(s) sexual(es) del paciente. Al menos uno para ser un método de barrera.
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:
- Tuberculosis pulmonar sensible a fármacos recién diagnosticada, sin tratamiento previo
- Radiografía de tórax compatible con TB
- Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo (al menos 10 ml de producción estimada durante la noche)
- ≥ 1 muestra de esputo de esputo concentrado positivo para bacilos acidorresistentes en microscopía (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares/Organización Mundial de la Salud (IUATLD/OMS)) de una muestra de esputo puntual o de una noche.
Criterios generales de exclusión:
- Mal estado general, en el que no se puede tolerar el retraso en el tratamiento o es probable la muerte en tres meses, según la evaluación del investigador.
La paciente está embarazada o amamantando.
Criterios de exclusión específicos de la enfermedad:
- El paciente está infectado con el VIH.
- El paciente tiene una intolerancia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o trastornos o afecciones concomitantes para los cuales están contraindicados los medicamentos del estudio o el tratamiento estándar de la TB.
- Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción o inscripción en otros ensayos clínicos (intervención) durante la participación.
El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedades cardiovasculares metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente relevantes, malignidad o cualquier otra afección que influirá en la respuesta al tratamiento, la adherencia al estudio o la supervivencia a juicio del investigador, especialmente:
- Evidencia clínicamente significativa de TB grave (p. tuberculosis miliar, meningitis tuberculosa, excluyendo afectación limitada de ganglios linfáticos)
- Afecciones pulmonares graves distintas de la tuberculosis o insuficiencia respiratoria significativa a criterio del investigador
- Neuropatía, epilepsia o trastorno psiquiátrico significativo
- Cualquier diabetes mellitus
- Enfermedad cardiovascular, como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arritmia, taquiarritmia o hipertensión pulmonar
- Hipertensión actual o anterior (presión arterial sistólica >135 mmHg y/o presión arterial diastólica >85 mmHg) Y/O alguna vez recibió tratamiento antihipertensivo)
- Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón
- Abuso de alcohol u otras drogas, que es suficiente para comprometer significativamente la seguridad o la cooperación del paciente, incluye sustancias prohibidas por el protocolo o ha provocado un daño significativo en los órganos, a discreción del investigador.
Criterios de exclusión de laboratorio en la selección:
- Actividad sérica de aminoaspartato transferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- fosfatasa alcalina sérica (ALP) o y-glutamil transferasa (GGT) > 2 veces el ULN
- nivel sérico de bilirrubina total >1.5 veces el ULN
- aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault nivel inferior a 60 mls/min
- nivel de hemoglobina <8,0 g/dl
- recuento de plaquetas <100.000/mm3
potasio sérico por debajo del nivel más bajo de lo normal (LLN) para el laboratorio
Criterios de exclusión específicos de ECG:
- intervalo QT corregido (QTc)F de > 450 milisegundos (ms)
- Bloqueo auriculoventricular (AV) con intervalo PR > 200 ms
- Complejo QRS > 120ms
cualquier otro cambio en el ECG que sea clínicamente relevante según el criterio del investigador
Medicamentos restringidos:
- Tratamiento con fármacos activos contra Mycobacterium Tuberculosis (MTB) en los últimos 3 meses antes de la selección
Requiere medicación incluida en las siguientes clases de fármacos en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
- medicamento que prolonga el intervalo QTc
- Inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP450), incluidos los alimentos/bebidas que contienen toronja y la hierba de San Juan
- Antiácidos o fármacos antipépticos (antiácidos, bloqueadores H2, inhibidores de la bomba de protones)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 1 (BTZ 250)
Los pacientes recibirán 1 tableta de BTZ-043 por vía oral una vez al día, que contiene 250 mg de BTZ-043 desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 2 (BTZ 500)
Los pacientes recibirán 2 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (500 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 3 (BTZ 750)
Los pacientes recibirán 3 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (750 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 4 (BTZ 1000)
Los pacientes recibirán 4 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (1000 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 5 (BTZ 1250)
Los pacientes recibirán 5 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (1250 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 6 (BTZ 1500)
Los pacientes recibirán 6 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (1500 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 7 (BTZ 1750)
Los pacientes recibirán 7 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (1750 mg en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 1 - Cohorte 8 (BTZ 2000)
Los pacientes recibirán 8 tabletas de BTZ-043 por vía oral una vez al día, cada una con 250 mg de BTZ-043 (2000 en total) desde el día 1 hasta el día 14
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
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Experimental: Etapa 2 - Brazo 1 (BTZ alto)
Los pacientes recibirán una dosis más alta de BTZ-043, que ha demostrado ser segura en la etapa 1, por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 14.
La dosis de BTZ-043 se determinará después de revisar los datos de seguridad de la etapa 1.
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
Se administrará un cóctel de fármacos de prueba a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral. El cóctel de fármacos sonda consiste en
Se administrará 1 comprimido de 50 mg de dolutegravir a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral.
Otros nombres:
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Experimental: Etapa 2 - Brazo 2 (BTZ medio)
Los pacientes recibirán una dosis media de BTZ-043, que ha demostrado ser segura en la etapa 1, por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 14.
La dosis de BTZ-043 se determinará después de revisar los datos de seguridad de la etapa 1.
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
Se administrará un cóctel de fármacos de prueba a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral. El cóctel de fármacos sonda consiste en
Se administrará 1 comprimido de 50 mg de dolutegravir a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral.
Otros nombres:
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Experimental: Etapa 2 - Brazo 3 (BTZ bajo)
Los pacientes recibirán una dosis más baja de BTZ-043, que ha demostrado ser segura en la etapa 1, por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 14.
La dosis de BTZ-043 se determinará después de revisar los datos de seguridad de la etapa 1.
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BTZ-043 (250 mg por tableta)
Se administrará un cóctel de fármacos de prueba a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral. El cóctel de fármacos sonda consiste en
Se administrará 1 comprimido de 50 mg de dolutegravir a pacientes seleccionados al azar después de la inclusión el día 1 y el día 14 una vez por vía oral.
Otros nombres:
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Comparador activo: Etapa 2 - Brazo 4 (control)
Los pacientes recibirán una dosis estándar de Rifafour e-275® por vía oral una vez al día según el peso corporal desde el día 1 hasta el día 14. Cada comprimido de Rifafour e-275® contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de etambutol. Las dosis diarias se administrarán a pacientes en ayunas, de acuerdo con las Directrices sudafricanas para el tratamiento de la TB. El número total de comprimidos se basará en el peso corporal en el momento de la selección:
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Rifafour e-275® (rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg, pirazinamida 400 mg, etambutol 275 mg por comprimido)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Safety and Tolerability of BTZ-043
Periodo de tiempo: Day 1 to Day 22
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Safety and tolerability of BTZ-043 was assessed by evaluation of Adverse Events (AEs) during treatment- and follow-up phase (Clinical observations, Vital signs, Serum chemistry, hematology and coagulation parameters with baseline measurements.
Electrocardiography (ECG), including heart rate, PR interval, QRS, QT interval, QTcF; change of QTcF from baseline; morphological abnormalities).
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Day 1 to Day 22
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Bactericidal Activity Endpoint - MGIT Time to Positivity (log10 (h))
Periodo de tiempo: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Liquid culture is inoculated with overnight sputum of the participants. Upon growth of Mycobacteria, the color of the medium is changing due to changes in pH. This is measured photometric and the time of the change in color is recorded. The more bactera are inoculated, the quicker the change ind color and the time to positivity. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Bactericidal Activity Endpoint - CFU
Periodo de tiempo: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Overnight sputum was plated on solid medium. Decrease in log 10 CFU (No. of colony forming untis) over time was assessed. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Michael Hoelscher, Prof, University Hospital, LMU Munich, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
- Investigador principal: Andreas Diacon, Prof, TASK Applied Science Clinical Research Centre
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- McClean MCW, Koele SE, Dreisbach J, Mirold-Mei S, Njeleka F, Mapamba D, Mtafya B, Phillips PPJ, De Jager VR, Dawson R, Narunsky K, Diacon AH, Svensson EM, Heinrich N, Casale FP, Hoelscher M. Modeling Treatment Response in Tuberculosis Early Bactericidal Activity Trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026 Aug;15(8):e70311. doi: 10.1002/psp4.70311.
- Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2025 Feb;6(2):100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub 2025 Jan 7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- La seguridad
- Tuberculosis
- Tolerabilidad
- Ensayo controlado aleatorizado (ECA)
- Agentes antituberculosos
- Farmacocinética (PK)
- Tuberculosis Pulmonar
- Infecciones por bacterias grampositivas
- TB sensible a los medicamentos
- BTZ-043
- Dosis creciente
- Actividad bactericida temprana (EBA)
- Interacción fármaco-fármaco
- Actividad bactericida
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Infecciones
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Tuberculosis
- Tuberculosis Pulmonar
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Químicos orgánicos
- Piridina
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Compuestos policíclicos
- Amina
- Compuestos heterocíclicos, 4 o más anillos
- Rifamycinas
- Lactamas, macrocíclicas
- Compuestos macrocíclicos
- Pirazinas
- Hidrazinas
- Ácidos isonicotínicos
- Ácidos, heterocíclicos
- Etilendiaminas
- Diamina
- Poliamina
- Rifampicina
- Etambutol
- Isoniazida
- Pirazinamida
- dolutegravir
- 2- (2-metil-1,4-dioxa-8-azaSpiro (4.5) DEC-8-il) -8-Nitro-6- (trifluorometil) -4H-1,3-Benzotiazina-4-one
Otros números de identificación del estudio
- PanACEA-BTZ-043-02
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .