BTZ-043 - Vícenásobná vzestupná dávka (MAD) k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a časné baktericidní aktivity (EBA)
Prospektivní fáze Ib/IIa, aktivně kontrolovaná, randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, rozšířené časné baktericidní aktivity a farmakokinetiky vícenásobných perorálních dávek tablet BTZ-043 u pacientů s nově diagnostikovanými, nekomplikovanými, pozitivními na stěr , Plicní tuberkulóza citlivá na léky
Jedná se o prospektivní, otevřenou, dvoucentrickou, randomizovanou, kontrolovanou, dvoufázovou studii fáze Ib/IIa k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK, lékové interakce a baktericidní aktivity BTZ-043 podávaného perorálně jednou denně nad 14 dní účastníkům s nově diagnostikovanou nekomplikovanou plicní tuberkulózou s pozitivním stěrem a vnímavou k lékům.
Primárním cílem je zhodnotit bezpečnost a snášenlivost BTZ-043 podávaného po dobu 14 dnů vyhodnocením nežádoucích účinků během léčby a období sledování u pacientů s nově diagnostikovanou, nekomplikovanou plicní tuberkulózou s pozitivním stěrem a citlivou na léky.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Jedná se o prospektivní, otevřenou, dvoucentrickou, randomizovanou, kontrolovanou, dvoufázovou studii fáze Ib/IIa k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK, lékové interakce a baktericidní aktivity BTZ-043 podávaného perorálně jednou denně nad 14 dní pro účastníky s nově diagnostikovanou, nekomplikovanou plicní tuberkulózou s pozitivním nálezem na stěr, vnímavou na léky:
Fáze 1 je návrh eskalující dávky až v osmi kohortách, které dostávají různé dávky BTZ-043, aby se definoval bezpečný dávkový koridor pro BTZ-043. Tato fáze se zaměřuje na nežádoucí příhody, PK a hodnocení PK účinku potravin.
Fáze 2 je srovnání paralelních skupin 4 ramen dostávajících různé léčebné režimy: tři ramena dostávala BTZ-043 v různých dávkách v rámci bezpečného koridoru definovaného ve fázi 1, ve srovnání s jedním ramenem dostávajícím rifampicin, isoniazid, pyrazinamid a etambutol jako kontrolu . Tato fáze se zaměřuje na nežádoucí účinky, časnou baktericidní aktivitu (EBA), PK a hodnocení potenciálu PK lékové interakce.
Celkem bude zařazeno až 77 pacientů mužského a ženského pohlaví ve věku ≥ 18 - 64 let s nově diagnostikovanou, stěr pozitivní, lékově citlivou plicní tuberkulózou.
Přidělování pacientů bude probíhat ve dvou fázích:
Fáze 1: pro každou kohortu budou zařazeni 3 pacienti, odpovídajícím způsobem léčeni a sledováni, počínaje kohortou 1. Na zasedání Trial Steering Committee (TSC) bude rozhodnuto o dávce v další kohortě.
Kroky pro zvýšení dávky, které je třeba dodržet, pokud nevzniknou žádné bezpečnostní obavy:
- Skupina 1: pacienti, kteří mají dostávat 250 mg BTZ-043
- Skupina 2: pacienti, kteří mají dostávat 500 mg BTZ-043
- Skupina 3: pacienti, kteří mají dostávat 750 mg BTZ-043
- Skupina 4: pacienti, kteří mají dostávat 1000 mg BTZ-043
- Skupina 5: pacienti, kteří mají dostávat 1250 mg BTZ-043
- Skupina 6: pacienti, kteří mají dostávat 1500 mg BTZ-043
- Kohorta 7: pacienti dostávali 1750 mg BTZ-043
- Skupina 8: pacienti, kteří mají dostávat 2000 mg BTZ-043
Pacienti užívající hodnocený lék v kohortách 1-8 budou užívat BTZ-043 nalačno po dobu 13 dnů a po předem definovaném vysoce tučném, vysoce kalorickém jídle 14. den.
Poté, co všichni pacienti v aktuální kohortě dokončí alespoň 7 dní dávkování, TSC, složený z národního hlavního zkoušejícího (PI), statistika studie, zástupce zadavatele a dvou nezávislých vědců, přezkoumá bezpečnostní údaje, včetně klinických, laboratorních a elektrokardiografická (EKG) data, aby se posoudilo, zda byla u některého účastníka pozorována toxicita limitující dávku BTZ-043, jak je definována níže. V závislosti na výsledku pak TSC rozhodne o eskalaci dávky nebo o zařazení více účastníků na stejnou nebo nižší dávku v následující kohortě, podle pravidel pro eskalaci dávky a zastavení.
Po skončení fáze 1 rozhodne TSC, které z dávek BTZ-043, u kterých se má za to, že nepřekračují přijatelnou úroveň toxicity, mají být přesunuty do fáze 2.
Fáze 2: poté, co je identifikována nejvyšší možná dávka hodnoceného léku, která se v 1. fázi prokázala jako bezpečná, budou všichni zbývající pacienti přijati a randomizováni k podání jedné ze tří různých dávek BTZ-043 nebo ke kontrolní léčbě s Rifafour e-275® v poměru 3:3:3:2 ve prospěch experimentální léčby.
Fáze 2 se zaměřuje na nežádoucí účinky, časnou baktericidní aktivitu (EBA), PK a hodnocení potenciálu PK lékové interakce.
Rozdělení pacientů:
- Rameno 1: pacienti dostávají BTZ-043 ve vyšší dávce
- Rameno 2: pacienti dostávají BTZ-043 ve střední dávce
- Rameno 3: pacienti dostávají BTZ-043 v nižší dávce
- Kontrolní rameno 4: pacienti dostávají Rifafour e-275® jako kontrolní léčbu
Účastníci budou užívat BTZ-043 buď nalačno nebo nasyceni, v závislosti na tom, který stav prokázal, že vede k vyšší expozici během 1. fáze.
Další měření ve 2. stupni pouze v BTZ ramenech 1 až 3:
• Budou zkoumány lékové interakce: pacienti, kteří byli randomizováni do ramen BTZ-043, budou navíc randomizováni tak, aby dostávali buď koktejl sondy s léky specificky metabolizovanými určitými enzymy, nebo dolutegravir v poměru 2:1 . Testovací léky nebo dolutegravir (DTG) budou podávány před BTZ v den 0 a v den 14.
Po dokončení kurzu studijních léků (14. den) budou všichni pacienti (v 1. a 2. stadiu) odesláni na vládní kliniku, aby dokončili svůj kurs tuberkulózy (TBC) podle národních standardů na celkem 6 měsíců terapie první linie.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Cape Town, Jižní Afrika, 7530
- TASK Applied Sciences Clinical Research Centre
-
Cape Town, Jižní Afrika, 7700
- University of Cape Town Lung Institute (UCTLI)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Obecná kritéria zařazení:
- Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
- Rozumět a ochoten dodržovat studijní postupy.
- Dospělí muži nebo ženy ve věku 18 až 64 let včetně.
- Tělesná hmotnost ≥ 40 kg.
Účastníci buď nemohou otěhotnět / zplodit děti A/NEBO budou používat dvě účinné metody antikoncepce, včetně metod používaných sexuálním partnerem (partnery) pacientky. Alespoň jedna bude bariérová metoda.
Kritéria zařazení specifická pro onemocnění:
- Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, na léky citlivá plicní TBC
- Rentgen hrudníku, který odpovídá TBC
- Schopnost produkovat adekvátní objem sputa (nejméně 10 ml odhadovaná produkce přes noc)
- ≥ 1 vzorek sputa z koncentrovaného sputa pozitivního na acidorezistentní bacily při mikroskopii (alespoň 1+ na stupnici Mezinárodní unie proti tuberkulóze a plicním nemocem/Světová zdravotnická organizace (IUATLD/WHO)) buď ze vzorku bodového sputa nebo ze vzorku sputa přes noc.
Obecná kritéria vyloučení:
- Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat opoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do tří měsíců, jak zhodnotil zkoušející.
Pacientka je těhotná nebo kojí.
Kritéria vyloučení specifická pro onemocnění:
- Pacient je infikován virem HIV.
- Pacient má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, u kterých jsou studované léky nebo standardní léčba TBC kontraindikovány.
- Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným lékem během 1 měsíce před zařazením nebo zařazením do jiných klinických (intervenčních) studií během účasti.
Pacient má v anamnéze nebo v současnosti prokázané klinicky relevantní kardiovaskulární metabolické, gastrointestinální, neurologické, psychiatrické nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jakýkoli jiný stav, který ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití podle úsudku zkoušejícího, zejména:
- Klinicky významný důkaz těžké TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida, s výjimkou omezeného postižení lymfatických uzlin)
- Závažné plicní stavy jiné než TBC nebo významné poškození dýchání podle uvážení zkoušejícího
- Neuropatie, epilepsie nebo významná psychiatrická porucha
- Jakýkoli diabetes mellitus
- Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, arytmie, tachyarytmie nebo plicní hypertenze
- Současná nebo anamnéza hypertenze (systolický krevní tlak > 135 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 85 mmHg) A/NEBO někdy užívající antihypertenzní léčbu)
- Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt z neznámé nebo srdeční příčiny
- Zneužívání alkoholu nebo jiných drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci pacienta, zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů, podle uvážení zkoušejícího
Laboratorní vylučovací kritéria při screeningu:
- Aktivita sérové aminoaspartáttransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 2x horní hranice normálu (ULN)
- sérová alkalická fosfatáza (ALP) nebo y-glutamyltransferáza (GGT) > 2x ULN
- hladina celkového bilirubinu v séru >1,5násobek ULN
- odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl) pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce hladina nižší než 60 ml/min
- hladina hemoglobinu <8,0 g/dl
- počet krevních destiček <100 000/mm3
hladina draslíku v séru pod dolní úrovní normálu (LLN) pro laboratoř
Kritéria vyloučení specifická pro EKG:
- opravený interval QT (QTc)F > 450 milisekund (ms)
- Atrioventrikulární (AV) blokáda s PR intervalem > 200 ms
- QRS komplex > 120 ms
jakékoli další změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího
Omezené léky:
- Léčba léky aktivními proti Mycobacterium Tuberculosis (MTB) během posledních 3 měsíců před screeningem
Vyžaduje medikaci zahrnutou v následujících třídách léčiv během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby:
- léky, které prodlužují QTc interval
- Inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP450), včetně potravin/nápojů obsahujících grapefruity a třezalky tečkované
- Antacida nebo antipeptika (antacida, H2 blokátory, inhibitory protonové pumpy)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 1 (250 BTZ)
Pacienti dostanou 1 tabletu BTZ-043 perorálně jednou denně, obsahující 250 mg BTZ-043 od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 2 (500 BTZ)
Pacienti dostanou 2 tablety BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 500 mg) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 3 (750 BTZ)
Pacienti dostanou 3 tablety BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 750 mg) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 4 (1000 BTZ)
Pacienti dostanou 4 tablety BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 1000 mg) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 5 (1250 BTZ)
Pacienti dostanou 5 tablet BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 1250 mg) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 6 (1500 BTZ)
Pacienti dostanou 6 tablet BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 1 500 mg) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 7 (BTZ 1750)
Pacienti dostanou 7 tablet BTZ-043 perorálně jednou denně, z nichž každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 1750 mg) od 1. dne do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 1 – kohorta 8 (BTZ 2000)
Pacienti dostanou 8 tablet BTZ-043 perorálně jednou denně, každá obsahuje 250 mg BTZ-043 (celkem 2 000) od 1. do 14. dne
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
|
|
Experimentální: Fáze 2 – Rameno 1 (BTZ vysoké)
Pacienti dostanou vyšší dávku BTZ-043, která se prokázala jako bezpečná ve fázi 1 perorálně jednou denně od 1. do 14. dne.
Dávka BTZ-043 bude stanovena po přezkoumání bezpečnostních údajů z fáze 1.
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
Koktejl sondy bude podáván náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně. Koktejl sondy se skládá z
1 tableta à 50 mg Dolutegraviru bude podána náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze 2 – Rameno 2 (BTZ střední)
Pacienti dostanou střední dávku BTZ-043, která se prokázala jako bezpečná ve fázi 1 perorálně jednou denně od 1. do 14. dne.
Dávka BTZ-043 bude stanovena po přezkoumání bezpečnostních údajů z fáze 1.
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
Koktejl sondy bude podáván náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně. Koktejl sondy se skládá z
1 tableta à 50 mg Dolutegraviru bude podána náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze 2 – Rameno 3 (BTZ nízké)
Pacienti dostanou nižší dávku BTZ-043, která se prokázala jako bezpečná ve fázi 1 perorálně jednou denně od 1. do 14. dne.
Dávka BTZ-043 bude stanovena po přezkoumání bezpečnostních údajů z fáze 1.
|
BTZ-043 (250 mg na tabletu)
Koktejl sondy bude podáván náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně. Koktejl sondy se skládá z
1 tableta à 50 mg Dolutegraviru bude podána náhodně vybraným pacientům po zařazení 1. den a 14. den jednou perorálně.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Fáze 2 – Rameno 4 (ovládání)
Pacienti dostanou standardní dávku Rifafour e-275® perorálně jednou denně podle tělesné hmotnosti od 1. do 14. dne. Každá tableta Rifafour e-275® obsahuje 150 mg rifampicinu, 75 mg isoniazidu, 400 mg pyrazinamidu a 275 mg etambutolu. Denní dávky budou podávány pacientům nalačno v souladu s Jihoafrickými směrnicemi pro léčbu TBC. Celkový počet tablet bude vycházet z tělesné hmotnosti při screeningu:
|
Rifafour e-275® (150 mg rifampicinu, 75 mg isoniazidu, 400 mg pyrazinamidu, 275 mg etambutolu na tabletu)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Safety and Tolerability of BTZ-043
Časové okno: Day 1 to Day 22
|
Safety and tolerability of BTZ-043 was assessed by evaluation of Adverse Events (AEs) during treatment- and follow-up phase (Clinical observations, Vital signs, Serum chemistry, hematology and coagulation parameters with baseline measurements.
Electrocardiography (ECG), including heart rate, PR interval, QRS, QT interval, QTcF; change of QTcF from baseline; morphological abnormalities).
|
Day 1 to Day 22
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bactericidal Activity Endpoint - MGIT Time to Positivity (log10 (h))
Časové okno: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Liquid culture is inoculated with overnight sputum of the participants. Upon growth of Mycobacteria, the color of the medium is changing due to changes in pH. This is measured photometric and the time of the change in color is recorded. The more bactera are inoculated, the quicker the change ind color and the time to positivity. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
|
Bactericidal Activity Endpoint - CFU
Časové okno: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Overnight sputum was plated on solid medium. Decrease in log 10 CFU (No. of colony forming untis) over time was assessed. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Michael Hoelscher, Prof, University Hospital, LMU Munich, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
- Vrchní vyšetřovatel: Andreas Diacon, Prof, TASK Applied Science Clinical Research Centre
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- McClean MCW, Koele SE, Dreisbach J, Mirold-Mei S, Njeleka F, Mapamba D, Mtafya B, Phillips PPJ, De Jager VR, Dawson R, Narunsky K, Diacon AH, Svensson EM, Heinrich N, Casale FP, Hoelscher M. Modeling Treatment Response in Tuberculosis Early Bactericidal Activity Trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026 Aug;15(8):e70311. doi: 10.1002/psp4.70311.
- Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2025 Feb;6(2):100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub 2025 Jan 7.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce dýchacích cest
- Infekce
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Infekce Actinomycetales
- Infekce Mycobacterium
- Tuberkulóza
- Tuberkulóza, plicní
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Organické chemikálie
- Pyridiny
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Polycyklické sloučeniny
- Aminy
- Heterocyklické sloučeniny, 4 nebo více prstenů
- Rifamyciny
- Laktams, makrocyklické
- Makrocyklické sloučeniny
- Pyraziny
- Hydraziny
- Isonikotinové kyseliny
- Kyseliny, heterocyklické
- Ethylendiamins
- Diaminy
- Polyaminy
- Rifampin
- Ethambutol
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Dolutegravir
- 2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -4H-1,3-benzothiazin-4-one
Další identifikační čísla studie
- PanACEA-BTZ-043-02
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .