BTZ-043 - Многократная восходящая доза (MAD) для оценки безопасности, переносимости и ранней бактерицидной активности (EBA)
Проспективное рандомизированное открытое исследование фазы Ib/IIa с активным контролем для оценки безопасности, переносимости, пролонгированной ранней бактерицидной активности и фармакокинетики многократных пероральных доз таблеток BTZ-043 у субъектов с недавно диагностированным неосложненным положительным мазком , Лекарственно-чувствительный туберкулез легких
Это проспективное, открытое, двухцентровое, рандомизированное, контролируемое, двухэтапное исследование фазы Ib/IIa для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, лекарственного взаимодействия и бактерицидной активности BTZ-043, вводимого перорально один раз в день в течение 14 дней для участников с недавно диагностированным, неосложненным, положительным мазком, лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
Основная цель состоит в том, чтобы оценить безопасность и переносимость BTZ-043, назначаемого в течение 14 дней, путем оценки нежелательных явлений во время лечения и периода наблюдения у пациентов с впервые диагностированным неосложненным туберкулезом легких с положительным мазком и лекарственно-чувствительным туберкулезом.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Это проспективное, открытое, двухцентровое, рандомизированное, контролируемое, двухэтапное исследование фазы Ib/IIa для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, лекарственного взаимодействия и бактерицидной активности BTZ-043, вводимого перорально один раз в день в течение 14 дней для участников с недавно диагностированным, неосложненным, положительным мазком, лекарственно-чувствительным туберкулезом легких:
Этап 1 представляет собой план с возрастающей дозой в восьми когортах, получающих разные дозы BTZ-043, чтобы определить коридор безопасных доз для BTZ-043. Основное внимание на этом этапе уделяется нежелательным явлениям, фармакокинетике и фармакокинетической оценке пищевых эффектов.
Этап 2 представляет собой параллельное групповое сравнение 4 групп, получающих разные схемы лечения: три группы получают BTZ-043 в разных дозах в пределах безопасного коридора, определенного на этапе 1, по сравнению с одной группой, получающей рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол в качестве контроля. . На этом этапе основное внимание уделяется побочным эффектам, ранней бактерицидной активности (EBA), фармакокинетике и оценке потенциала фармакокинетического лекарственного взаимодействия.
Всего будет зарегистрировано до 77 пациентов мужского и женского пола в возрасте ≥ 18–64 лет с впервые диагностированным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких с положительным мазком.
Распределение пациентов будет осуществляться в два этапа:
Этап 1: для каждой когорты 3 пациента будут зарегистрированы, пролечены и подвергнуты последующему наблюдению соответственно, начиная с когорты 1. На заседании Руководящего комитета по исследованию (TSC) будет принято решение о дозе для следующей когорты.
Шаги по увеличению дозы, которые необходимо выполнить, если не возникает проблем с безопасностью:
- Когорта 1: пациенты, получавшие 250 мг BTZ-043.
- Когорта 2: пациенты, получавшие 500 мг BTZ-043.
- Когорта 3: пациенты, получавшие 750 мг BTZ-043.
- Когорта 4: пациенты, получавшие 1000 мг BTZ-043.
- Когорта 5: пациенты, получавшие 1250 мг BTZ-043.
- Когорта 6: пациенты, получавшие 1500 мг BTZ-043.
- Когорта 7: пациенты, получавшие 1750 мг BTZ-043.
- Когорта 8: пациенты, получавшие 2000 мг BTZ-043.
Пациенты, получающие исследуемый препарат в когортах 1-8, будут принимать BTZ-043 натощак в течение 13 дней и после предварительно определенного высокожирного и высококалорийного приема пищи на 14-й день.
После того, как все пациенты текущей когорты завершили прием препарата в течение как минимум 7 дней, TSC, в состав которого входят главный национальный исследователь (PI), статистик исследования, представитель спонсора и два независимых ученых, рассмотрит данные по безопасности, включая клинические и лабораторные данные. и данные электрокардиографии (ЭКГ) для оценки того, наблюдалась ли у какого-либо участника ограничивающая дозу токсичность BTZ-043, как определено ниже. В зависимости от результата, TSC затем примет решение о повышении дозы или о включении большего числа участников в ту же или более низкую дозу в следующей когорте в соответствии с правилами повышения дозы и прекращения лечения.
После окончания этапа 1 TSC примет решение о том, какие из доз БТЗ-043, которые считаются не превышающими допустимый уровень токсичности, следует перенести на этап 2.
Этап 2: после того, как будет определена максимально возможная доза исследуемого препарата, безопасность которой доказана на 1-м этапе, все оставшиеся пациенты будут набраны и рандомизированы для получения одной из трех различных доз BTZ-043 или для контрольного лечения. с Rifafour e-275® в соотношении 3:3:3:2 в пользу экспериментального лечения.
На этапе 2 основное внимание уделяется побочным эффектам, ранней бактерицидной активности (РБА), фармакокинетике и оценке потенциального лекарственного взаимодействия фармакокинетики.
Распределение пациентов:
- Группа 1: пациенты, получающие BTZ-043 в более высокой дозе.
- Группа 2: пациенты, получающие BTZ-043 в средней дозе.
- Группа 3: пациенты, получающие BTZ-043 в более низкой дозе
- Контрольная группа 4: пациенты, получающие Rifafour e-275® в качестве контрольного лечения
Участники будут принимать BTZ-043 либо натощак, либо натощак, в зависимости от того, какое состояние привело к более высокому воздействию на 1-м этапе.
Дополнительные измерения на 2-м этапе только в БТЗ-плечах 1-3:
• Будут исследованы лекарственные взаимодействия: пациенты, которые были рандомизированы в группы BTZ-043, будут дополнительно рандомизированы для получения либо коктейля пробных препаратов с препаратами, специфически метаболизируемыми определенными ферментами, либо долутегравира в соотношении 2:1. . Препараты-зонды или долутегравир (DTG) будут вводиться до BTZ в день 0 и в день 14.
После завершения курса исследуемых препаратов (на 14-й день) все пациенты (на стадии 1 и стадии 2) будут направлены в государственную клинику для прохождения курса лечения туберкулеза (ТБ) в соответствии с национальными стандартами в общей сложности на 6 месяцев. терапии первой линии.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Cape Town, Южная Африка, 7530
- TASK Applied Sciences Clinical Research Centre
-
Cape Town, Южная Африка, 7700
- University of Cape Town Lung Institute (UCTLI)
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Общие критерии включения:
- Дайте письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.
- Понимание и желание соблюдать процедуры исследования.
- Взрослые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 64 лет включительно.
- Масса тела ≥ 40 кг.
Участники либо не могут зачать/зачать детей, И/ИЛИ они будут использовать два эффективных метода контрацепции, включая методы, используемые сексуальным партнером (партнерами) пациента. Хотя бы один должен быть барьерный метод.
Критерии включения по конкретному заболеванию:
- Недавно диагностированный, ранее не леченный лекарственно-чувствительный туберкулез легких
- Рентген грудной клетки, который соответствует туберкулезу
- Способность вырабатывать достаточный объем мокроты (не менее 10 мл расчетной продукции за ночь)
- ≥ 1 образца концентрированной мокроты с положительным результатом на кислотоустойчивые бациллы при микроскопии (не менее 1+ по шкале Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких/Всемирной организации здравоохранения (IUATLD/ВОЗ)) либо из образца мокроты, либо взятого за ночь.
Общие критерии исключения:
- Плохое общее состояние, при котором недопустима задержка в лечении или возможна смерть в течение трех месяцев, по оценке исследователя.
Пациентка беременна или кормит грудью.
Критерии исключения по конкретному заболеванию:
- Больной инфицирован ВИЧ.
- У пациента имеется известная непереносимость любого из исследуемых препаратов или сопутствующие заболевания или состояния, при которых противопоказаны исследуемые препараты или стандартное противотуберкулезное лечение.
- Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 1 месяца до включения или включения в другие клинические (интервенционные) испытания во время участия.
Пациент имеет в анамнезе или текущие данные о клинически значимых сердечно-сосудистых метаболических, желудочно-кишечных, неврологических, психиатрических или эндокринных заболеваниях, злокачественных новообразованиях или любых других состояниях, которые будут влиять на ответ на лечение, приверженность исследованию или выживаемость, по мнению исследователя, особенно:
- Клинически значимые признаки тяжелого туберкулеза (например, милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, за исключением ограниченного поражения лимфатических узлов)
- Серьезные заболевания легких, отличные от туберкулеза, или значительное нарушение дыхания на усмотрение исследователя.
- Невропатия, эпилепсия или серьезное психическое расстройство
- Любой сахарный диабет
- Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмия, тахиаритмия или легочная гипертензия
- Гипертензия в настоящее время или в анамнезе (систолическое артериальное давление >135 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст.) И/ИЛИ когда-либо получавшие антигипертензивное лечение)
- Синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе или внезапная смерть от неизвестной или сердечно-сосудистой причины
- Злоупотребление алкоголем или другими наркотиками, достаточное для того, чтобы значительно поставить под угрозу безопасность или сотрудничество пациента, включает вещества, запрещенные протоколом, или привело к значительному повреждению органов, на усмотрение исследователя.
Лабораторные критерии исключения при скрининге:
- Активность сывороточной аминоаспартатрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
- сывороточная щелочная фосфатаза (ЩФ) или у-глутамилтрансфераза (ГГТ) > 2x ВГН
- уровень общего билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает ВГН
- расчетный клиренс креатинина (eCrCl) по формуле Кокрофта и Голта ниже 60 мл/мин.
- уровень гемоглобина <8,0 г/дл
- количество тромбоцитов <100 000/мм3
сывороточный калий ниже нижнего уровня нормы (LLN) для лаборатории
ЭКГ-специфические критерии исключения:
- скорректированный интервал QT (QTc)F > 450 миллисекунд (мс)
- Атриовентрикулярная (АВ) блокада с интервалом PR > 200 мс
- Комплекс QRS > 120 мс
любые другие клинически значимые изменения на ЭКГ по усмотрению исследователя.
Запрещенные лекарства:
- Лечение препаратами, активными в отношении Mycobacterium Tuberculosis (MTB), в течение последних 3 месяцев до скрининга
Требуются лекарства, включенные в следующие классы препаратов, в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата:
- лекарство, удлиняющее интервал QTc
- Ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP450), включая продукты/напитки, содержащие грейпфрут, и зверобой
- Антациды или антипептические препараты (антациды, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 1 (250 BTZ)
Пациенты будут получать 1 таблетку BTZ-043 перорально один раз в день, содержащую 250 мг BTZ-043, с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 2 (500 BTZ)
Пациенты будут получать 2 таблетки BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 500 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 3 (BTZ 750)
Пациенты будут получать 3 таблетки BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 750 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 4 (1000 BTZ)
Пациенты будут получать 4 таблетки BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 1000 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 5 (BTZ 1250)
Пациенты будут получать 5 таблеток BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 1250 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - когорта 6 (1500 BTZ)
Пациенты будут получать 6 таблеток BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 1500 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 7 (BTZ 1750)
Пациенты будут получать 7 таблеток BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 1750 мг) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 1 - Когорта 8 (BTZ 2000)
Пациенты будут получать 8 таблеток BTZ-043 перорально один раз в день, каждая из которых содержит 250 мг BTZ-043 (всего 2000) с 1-го по 14-й день.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
|
|
Экспериментальный: Этап 2 - Рука 1 (высокий BTZ)
Пациенты будут получать более высокую дозу BTZ-043, которая доказала свою безопасность на стадии 1 при пероральном приеме один раз в день с 1-го по 14-й день.
Доза BTZ-043 будет определена после рассмотрения данных по безопасности на этапе 1.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
Коктейль пробных препаратов будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально. Коктейль пробных наркотиков состоит из
1 таблетка 50 мг долутегравира будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Этап 2 - Рука 2 (средний BTZ)
Пациенты будут получать среднюю дозу BTZ-043, которая оказалась безопасной на стадии 1, перорально один раз в день с 1-го по 14-й день.
Доза BTZ-043 будет определена после рассмотрения данных по безопасности на этапе 1.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
Коктейль пробных препаратов будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально. Коктейль пробных наркотиков состоит из
1 таблетка 50 мг долутегравира будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Этап 2 - Рука 3 (BTZ низкая)
Пациенты будут получать более низкую дозу BTZ-043, которая оказалась безопасной на стадии 1, перорально один раз в день с 1-го по 14-й день.
Доза BTZ-043 будет определена после рассмотрения данных по безопасности на этапе 1.
|
БТЗ-043 (250 мг на таблетку)
Коктейль пробных препаратов будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально. Коктейль пробных наркотиков состоит из
1 таблетка 50 мг долутегравира будет даваться случайно выбранным пациентам после включения в День 1 и в День 14 однократно перорально.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Этап 2 - Рука 4 (контрольная)
Пациенты будут получать стандартную дозу Rifafour e-275® перорально один раз в день в зависимости от массы тела с 1-го по 14-й день. Каждая таблетка Rifafour e-275® содержит 150 мг рифампицина, 75 мг изониазида, 400 мг пиразинамида и 275 мг этамбутола. Суточные дозы будут даваться пациентам натощак в соответствии с южноафриканскими рекомендациями по лечению туберкулеза. Общее количество таблеток будет зависеть от массы тела при скрининге:
|
Rifafour e-275® (150 мг рифампицина, 75 мг изониазида, 400 мг пиразинамида, 275 мг этамбутола на таблетку)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Safety and Tolerability of BTZ-043
Временное ограничение: Day 1 to Day 22
|
Safety and tolerability of BTZ-043 was assessed by evaluation of Adverse Events (AEs) during treatment- and follow-up phase (Clinical observations, Vital signs, Serum chemistry, hematology and coagulation parameters with baseline measurements.
Electrocardiography (ECG), including heart rate, PR interval, QRS, QT interval, QTcF; change of QTcF from baseline; morphological abnormalities).
|
Day 1 to Day 22
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Bactericidal Activity Endpoint - MGIT Time to Positivity (log10 (h))
Временное ограничение: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Liquid culture is inoculated with overnight sputum of the participants. Upon growth of Mycobacteria, the color of the medium is changing due to changes in pH. This is measured photometric and the time of the change in color is recorded. The more bactera are inoculated, the quicker the change ind color and the time to positivity. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
|
Bactericidal Activity Endpoint - CFU
Временное ограничение: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Overnight sputum was plated on solid medium. Decrease in log 10 CFU (No. of colony forming untis) over time was assessed. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Michael Hoelscher, Prof, University Hospital, LMU Munich, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
- Главный следователь: Andreas Diacon, Prof, TASK Applied Science Clinical Research Centre
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- McClean MCW, Koele SE, Dreisbach J, Mirold-Mei S, Njeleka F, Mapamba D, Mtafya B, Phillips PPJ, De Jager VR, Dawson R, Narunsky K, Diacon AH, Svensson EM, Heinrich N, Casale FP, Hoelscher M. Modeling Treatment Response in Tuberculosis Early Bactericidal Activity Trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026 Aug;15(8):e70311. doi: 10.1002/psp4.70311.
- Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2025 Feb;6(2):100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub 2025 Jan 7.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
- Безопасность
- Туберкулез
- Переносимость
- Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ)
- Противотуберкулезные агенты
- Фармакокинетика (ПК)
- Туберкулез, Легочный
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Лекарственно-чувствительный ТБ
- БТЗ-043
- Возрастающая доза
- Ранняя бактерицидная активность (EBA)
- Лекарственное взаимодействие
- Бактерицидная активность
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции дыхательных путей
- Инфекции
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Туберкулез, Легочный
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Органические химические вещества
- Пиридины
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Полициклические соединения
- Амины
- Гетероциклические соединения, 4 или более колец
- Рифамицины
- Лактамы, макроциклические
- Макроциклические соединения
- Пиразины
- Гидразины
- Изоникотиновые кислоты
- Кислоты, гетероциклические
- Этилендиамины
- Диамины
- Полиамины
- Рифампин
- Этамбутол
- Изониазид
- Пиразинамид
- Долутегравир
- 2- (2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро (4,5) декабрь-8-ил) -8-нитро-6- (трифторметил) -4H-1,3-бензотиазин-4-ой
Другие идентификационные номера исследования
- PanACEA-BTZ-043-02
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .