BTZ-043 - Dose ascendente multipla (MAD) per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività battericida precoce (EBA)

Questo è uno studio prospettico, in aperto, a due centri, randomizzato, controllato, a due stadi, di fase Ib/IIa per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK, l'interazione farmaco-farmaco e l'attività battericida di BTZ-043 somministrato per via orale una volta al giorno su 14 giorni ai partecipanti con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, non complicata, striscio-positiva e sensibile ai farmaci:

La fase 1 è un progetto di dose crescente in un massimo di otto coorti che ricevono dosi diverse di BTZ-043 per definire un corridoio di dose sicuro per BTZ-043. Il focus di questa fase è sugli eventi avversi, PK e una valutazione PK degli effetti del cibo.

Lo stadio 2 è un confronto di gruppi paralleli di 4 bracci che ricevono diversi regimi di trattamento: tre bracci per ricevere BTZ-043 in dosi diverse all'interno del corridoio sicuro definito nello stadio 1, rispetto a un braccio che riceve Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide ed Etambutolo come controllo . Questa fase si concentra sugli effetti avversi, l'attività battericida precoce (EBA), PK e una valutazione del potenziale di interazione PK farmaco-farmaco.

Saranno arruolati in totale fino a 77 pazienti di sesso maschile e femminile, di età ≥ 18-64 anni, con tubercolosi polmonare farmacosensibile di nuova diagnosi, striscio positivo.

L'assegnazione dei pazienti avverrà in due fasi:

Fase 1: per ogni coorte verranno arruolati 3 pazienti, trattati e seguiti di conseguenza, a partire dalla coorte 1. In una riunione del comitato direttivo della sperimentazione (TSC), verrà presa una decisione sulla dose nella coorte successiva.

Fasi di aumento della dose da seguire, se non sorgono problemi di sicurezza:

• Coorte 1: pazienti che riceveranno 250 mg di BTZ-043
• Coorte 2: pazienti che riceveranno 500 mg BTZ-043
• Coorte 3: pazienti che riceveranno 750 mg di BTZ-043
• Coorte 4: pazienti che riceveranno 1000 mg di BTZ-043
• Coorte 5: pazienti che riceveranno 1250 mg di BTZ-043
• Coorte 6: pazienti che riceveranno 1500 mg BTZ-043
• Coorte 7: pazienti che riceveranno 1750 mg di BTZ-043
• Coorte 8: pazienti che riceveranno 2000 mg di BTZ-043

I pazienti che ricevono il farmaco sperimentale nelle coorti 1 - 8 assumeranno BTZ-043 a digiuno per 13 giorni e dopo un pasto predefinito ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico il giorno 14.

Dopo che tutti i pazienti di una coorte attuale hanno completato almeno 7 giorni di somministrazione, il TSC, composto dal ricercatore principale nazionale (PI), dallo statistico dello studio, dal rappresentante dello sponsor e da due scienziati indipendenti, esaminerà i dati sulla sicurezza, inclusi quelli clinici, di laboratorio e dati elettrocardiografici (ECG), per valutare se la tossicità dose-limitante di BTZ-043, come definita di seguito, è stata osservata in qualsiasi partecipante. A seconda dell'esito, il TSC deciderà quindi sull'aumento della dose o sull'arruolamento di più partecipanti alla stessa dose o a una dose inferiore nella coorte successiva, in base alle regole di aumento e interruzione della dose.

Dopo la fine della fase 1, il TSC deciderà quali delle dosi BTZ-043, che si ritiene non superino il livello di tossicità accettabile, devono essere spostate alla fase 2.

Fase 2: dopo che è stata identificata la dose più alta possibile del farmaco sperimentale, che si è dimostrato sicuro entro la prima fase, tutti i pazienti rimanenti saranno reclutati e randomizzati per ricevere una delle tre diverse dosi di BTZ-043 o per controllare il trattamento con Rifafour e-275® in rapporto 3:3:3:2 favorendo il trattamento sperimentale.

La fase 2 si concentra sugli effetti avversi, l'attività battericida precoce (EBA), PK e una valutazione del potenziale di interazione PK farmaco-farmaco.

Assegnazione dei pazienti:

• Braccio 1: pazienti che riceveranno BTZ-043 in una dose più elevata
• Braccio 2: pazienti che riceveranno BTZ-043 in dose media
• Braccio 3: pazienti che riceveranno BTZ-043 in una dose inferiore
• Braccio di controllo 4: i pazienti riceveranno Rifafour e-275® come trattamento di controllo

I partecipanti prenderanno BTZ-043 a digiuno o a stomaco pieno, a seconda di quale stato ha dimostrato di portare a una maggiore esposizione durante la prima fase.

Misure aggiuntive nel 2° stadio solo nei bracci BTZ da 1 a 3:

• Saranno studiate le interazioni farmaco-farmaco: i pazienti, che sono stati randomizzati ai bracci BTZ-043, saranno inoltre randomizzati per ricevere un cocktail di farmaci sonda, con farmaci specificamente metabolizzati da determinati enzimi, o dolutegravir in un rapporto di 2:1 . Verranno somministrati farmaci sonda o Dolutegravir (DTG) pre-BTZ il giorno 0 e il giorno 14.

Dopo che il corso dei farmaci in studio è stato completato (il giorno 14), tutti i pazienti (nella fase 1 e nella fase 2) verranno indirizzati a una clinica governativa per completare il loro corso di tubercolosi (TBC) secondo gli standard nazionali per un totale di 6 mesi della terapia di prima linea.