BTZ-043 - Multiple Ascending Dose (MAD) för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och tidig bakteriedödande aktivitet (EBA)

Detta är en prospektiv, öppen, tvåcenters, randomiserad, kontrollerad, tvåstegs, fas Ib/IIa-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, läkemedelsinteraktion och bakteriedödande aktivitet av BTZ-043 administrerat oralt en gång dagligen över 14 dagar till deltagare med nydiagnostiserad, okomplicerad, utstrykspositiv, läkemedelskänslig lungtuberkulos:

Steg 1 är en eskalerande dosdesign i upp till åtta kohorter som får olika doser av BTZ-043 för att definiera en säker doskorridor för BTZ-043. Fokus i detta skede är på biverkningar, PK och en PK-utvärdering av livsmedelseffekt.

Steg 2 är en parallell gruppjämförelse av fyra armar som får olika behandlingsregimer: tre armar för att få BTZ-043 i olika doser inom den säkra korridoren definierad i steg 1, jämfört med en arm som får Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid och Ethambutol som kontroll . Detta skede fokuserar på negativa effekter, tidig bakteriedödande aktivitet (EBA), PK och en utvärdering av PK-läkemedelsinteraktionspotential.

Totalt kommer upp till 77 manliga och kvinnliga patienter, i åldern ≥ 18 - 64 år, med nydiagnostiserade, utstrykspositiva, läkemedelskänslig lungtuberkulos att registreras.

Tilldelning av patienter kommer att utföras i två steg:

Steg 1: för varje kohort kommer 3 patienter att skrivas in, behandlas och följas upp i enlighet därmed, med början i kohort 1. Vid ett möte i Trial Steering Committee (TSC) kommer beslut fattas om dosen i nästa kohort.

Doseskaleringssteg som ska följas om inga säkerhetsproblem uppstår:

• Kohort 1: patienter ska få 250 mg BTZ-043
• Kohort 2: patienter ska få 500 mg BTZ-043
• Kohort 3: patienter ska få 750 mg BTZ-043
• Kohort 4: patienter ska få 1000 mg BTZ-043
• Kohort 5: patienter ska få 1250 mg BTZ-043
• Kohort 6: patienter ska få 1500 mg BTZ-043
• Kohort 7: patienter ska få 1750 mg BTZ-043
• Kohort 8: patienter ska få 2000 mg BTZ-043

Patienter som får prövningsläkemedlet i kohorter 1 - 8 kommer att ta BTZ-043 i fastande tillstånd i 13 dagar och efter en fördefinierad måltid med hög fetthalt och hög kalori på dag 14.

Efter att alla patienter i en aktuell kohort har avslutat minst 7 dagars dosering, kommer TSC, som består av den nationella huvudforskaren (PI), prövningsstatistikern, sponsorrepresentanten och två oberoende forskare, att granska säkerhetsdata, inklusive kliniska laboratorier och elektrokardiografidata (EKG) för att bedöma om dosbegränsande toxicitet av BTZ-043, enligt definitionen nedan, har observerats hos någon deltagare. Beroende på resultatet kommer TSC sedan att besluta om dosökning, eller om att registrera fler deltagare till samma eller lägre dos i följande kohort, enligt dosökning och stoppregler.

Efter slutet av steg 1 kommer TSC att besluta vilka av BTZ-043-doserna, som bedöms inte överstiga den acceptabla toxicitetsnivån, som ska flyttas till steg 2.

Steg 2: efter att den högsta möjliga dosen av prövningsläkemedlet, som har visat sig vara säkert inom det första steget, har identifierats, kommer alla återstående patienter att rekryteras och randomiseras för att få en av tre olika doser av BTZ-043 eller för att kontrollera behandlingen med Rifafour e-275® i förhållandet 3:3:3:2 vilket gynnar den experimentella behandlingen.

Steg 2 fokuserar på biverkningar, tidig bakteriedödande aktivitet (EBA), PK och en utvärdering av PK läkemedels-interaktionspotential.

Fördelning av patienter:

• Arm 1: patienter som ska få BTZ-043 i högre dos
• Arm 2: patienter som ska få BTZ-043 i en medeldos
• Arm 3: patienter ska få BTZ-043 i lägre dos
• Kontrollarm 4: patienter som ska få Rifafour e-275® som kontrollbehandling

Deltagarna kommer att ta in BTZ-043 i antingen fastande eller matat tillstånd, beroende på vilket tillstånd som har visat sig leda till högre exponering under det första steget.

Ytterligare mätningar i det andra steget endast i BTZ-arm 1 till 3:

• Läkemedels-läkemedelsinteraktioner kommer att undersökas: patienter som har randomiserats till BTZ-043-armar kommer dessutom att randomiseras för att få antingen en probe-läkemedelscocktail, med läkemedel som specifikt metaboliseras av vissa enzymer, eller dolutegravir i förhållandet 2:1 . Sondläkemedel eller Dolutegravir (DTG) kommer att ges före BTZ dag 0 och dag 14.

Efter att studiekursen är avslutad (dag 14) kommer alla patienter (i steg 1 och steg 2) att remitteras till en statlig klinik för att slutföra sin tuberkuloskurs (TB) enligt nationella standarder under totalt 6 månader av första linjens terapi.