BTZ-043 - Dose Ascendente Múltipla (MAD) para Avaliar Segurança, Tolerabilidade e Atividade Bactericida Precoce (EBA)
Um estudo prospectivo de Fase Ib/IIa, controlado por ativo, randomizado, aberto para avaliar a segurança, tolerabilidade, atividade bactericida precoce estendida e farmacocinética de múltiplas doses orais de comprimidos de BTZ-043 em indivíduos com diagnóstico recente, não complicado, esfregaço positivo , Tuberculose pulmonar suscetível a medicamentos
Este é um estudo prospectivo, aberto, de dois centros, randomizado, controlado, em dois estágios, fase Ib/IIa para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, interação medicamentosa e atividade bactericida do BTZ-043 administrado por via oral uma vez ao dia durante 14 dias para participantes com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, não complicada, com baciloscopia positiva e suscetível a drogas.
O objetivo principal é avaliar a segurança e a tolerabilidade do BTZ-043 administrado durante 14 dias pela avaliação de eventos adversos durante o tratamento e período de acompanhamento em pacientes com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, não complicada, com baciloscopia positiva e suscetível a medicamentos.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Este é um estudo prospectivo, aberto, de dois centros, randomizado, controlado, em dois estágios, fase Ib/IIa para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, interação medicamentosa e atividade bactericida do BTZ-043 administrado por via oral uma vez ao dia durante 14 dias para participantes com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, não complicada, com baciloscopia positiva e suscetível a drogas:
O estágio 1 é um projeto de dose escalonada em até oito coortes recebendo diferentes doses de BTZ-043 para definir um corredor de dose seguro para BTZ-043. O foco desta fase está em eventos adversos, PK e uma avaliação de PK de efeito alimentar.
O estágio 2 é uma comparação de grupo paralelo de 4 braços recebendo diferentes regimes de tratamento: três braços para receber BTZ-043 em diferentes doses dentro do corredor seguro definido no estágio 1, em comparação com um braço recebendo Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol como controle . Esta etapa está focada em efeitos adversos, atividade bactericida precoce (EBA), PK e uma avaliação do potencial de interação fármaco-fármaco PK.
Um total de até 77 pacientes do sexo masculino e feminino, com idade ≥ 18 - 64 anos, com tuberculose pulmonar sensível a medicamentos, com baciloscopia positiva e recém-diagnosticada, será inscrito.
A alocação dos pacientes será realizada em duas etapas:
Etapa 1: para cada coorte, 3 pacientes serão inscritos, tratados e acompanhados de acordo, começando com a coorte 1. Em uma reunião do Trial Steering Committee (TSC), será tomada uma decisão sobre a dose na próxima coorte.
Etapas de escalonamento de dose a serem seguidas, se não surgirem preocupações de segurança:
- Coorte 1: pacientes para receber 250 mg de BTZ-043
- Coorte 2: pacientes para receber 500 mg de BTZ-043
- Coorte 3: pacientes para receber 750 mg de BTZ-043
- Coorte 4: pacientes para receber 1.000 mg de BTZ-043
- Coorte 5: pacientes para receber 1250 mg de BTZ-043
- Coorte 6: pacientes para receber 1500 mg de BTZ-043
- Coorte 7: pacientes para receber 1750 mg de BTZ-043
- Coorte 8: pacientes para receber 2.000 mg de BTZ-043
Os pacientes que receberam o medicamento experimental nas coortes 1 a 8 tomarão BTZ-043 em jejum por 13 dias e após uma refeição pré-definida com alto teor de gordura e alto teor calórico no dia 14.
Depois que todos os pacientes de uma coorte atual tiverem completado pelo menos 7 dias de dosagem, o TSC, composto pelo investigador principal nacional (PI), o estatístico do estudo, o representante do patrocinador e dois cientistas independentes, revisará os dados de segurança, incluindo dados clínicos, laboratoriais e dados eletrocardiográficos (ECG), para avaliar se a toxicidade limitante da dose de BTZ-043, conforme definido abaixo, foi observada em qualquer participante. Dependendo do resultado, o TSC decidirá sobre o escalonamento da dose ou sobre a inclusão de mais participantes na mesma dose ou em uma dose menor na coorte seguinte, de acordo com o escalonamento da dose e as regras de interrupção.
Após o término do estágio 1, o TSC decidirá qual das doses de BTZ-043, consideradas como não excedendo o nível de toxicidade aceitável, será transferida para o estágio 2.
Fase 2: após a identificação da dose mais alta possível do medicamento em investigação, que provou ser segura na 1ª etapa, todos os pacientes restantes serão recrutados e randomizados para receber uma das três doses diferentes de BTZ-043 ou para controle do tratamento com Rifafour e-275® na proporção de 3:3:3:2 favorecendo o tratamento experimental.
O estágio 2 está focado em efeitos adversos, atividade bactericida precoce (EBA), PK e uma avaliação do potencial de interação fármaco-fármaco PK.
Alocação de pacientes:
- Braço 1: pacientes para receber BTZ-043 em dose mais alta
- Braço 2: pacientes para receber BTZ-043 em dose média
- Braço 3: pacientes para receber BTZ-043 em uma dose menor
- Braço de controle 4: pacientes receberão Rifafour e-275® como tratamento de controle
Os participantes tomarão o BTZ-043 em jejum ou alimentado, dependendo de qual estado mostrou levar a uma maior exposição durante o 1º estágio.
Medições adicionais no 2º estágio apenas nos braços BTZ 1 a 3:
• As interações medicamentosas serão investigadas: os pacientes, que foram randomizados para os braços BTZ-043, também serão randomizados para receber um coquetel de drogas sonda, com drogas especificamente metabolizadas por certas enzimas, ou dolutegravir na proporção de 2:1 . Medicamentos sonda ou Dolutegravir (DTG) serão administrados pré-BTZ no dia 0 e no dia 14.
Após a conclusão do curso dos medicamentos do estudo (no dia 14), todos os pacientes (no estágio 1 e no estágio 2) serão encaminhados a uma clínica do governo para concluir seu curso de tuberculose (TB) de acordo com os padrões nacionais por um total de 6 meses da terapia de primeira linha.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Cape Town, África do Sul, 7530
- TASK Applied Sciences Clinical Research Centre
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Cape Town, África do Sul, 7700
- University of Cape Town Lung Institute (UCTLI)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios gerais de inclusão:
- Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.
- Compreender e estar disposto a cumprir os procedimentos do estudo.
- Adultos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 64 anos, inclusive.
- Peso corporal ≥ 40 kg.
Os participantes são incapazes de conceber/ter filhos E/OU usarão dois métodos eficazes de contracepção, incluindo métodos usados pelo(s) parceiro(s) sexual(is) do paciente. Pelo menos um para ser um método de barreira.
Critérios de inclusão específicos da doença:
- Tuberculose pulmonar suscetível a medicamentos, recém-diagnosticada e não tratada anteriormente
- Radiografia de tórax consistente com TB
- Capacidade de produzir um volume adequado de escarro (pelo menos 10 ml de produção noturna estimada)
- ≥ 1 amostra de escarro de escarro concentrado positivo para bacilos ácido-resistentes na microscopia (pelo menos 1+ na escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares/Organização Mundial da Saúde (IUATLD/OMS)) de escarro localizado ou amostra de escarro noturno.
Critérios gerais de exclusão:
- Estado geral ruim, onde o atraso no tratamento não pode ser tolerado ou a morte dentro de três meses é provável, conforme avaliado pelo investigador.
A paciente está grávida ou amamentando.
Critérios de exclusão específicos da doença:
- O paciente está infectado pelo HIV.
- O paciente tem intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou distúrbios ou condições concomitantes para os quais os medicamentos do estudo ou o tratamento padrão de TB são contraindicados.
- Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 1 mês antes da inscrição ou inscrição em outros ensaios clínicos (intervenção) durante a participação.
O paciente tem histórico ou evidência atual de doenças cardiovasculares, metabólicas, gastrointestinais, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas clinicamente relevantes, malignidade ou qualquer outra condição que influenciará a resposta ao tratamento, adesão ao estudo ou sobrevida no julgamento do investigador, especialmente:
- Evidência clinicamente significativa de TB grave (por exemplo, tuberculose miliar, meningite tuberculosa, excluindo envolvimento linfonodal limitado)
- Condições pulmonares graves que não sejam tuberculose ou comprometimento respiratório significativo a critério do investigador
- Neuropatia, epilepsia ou transtorno psiquiátrico significativo
- Qualquer diabetes melito
- Doença cardiovascular, como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, arritmia, taquiarritmia ou hipertensão pulmonar
- Atual ou histórico de hipertensão (pressão arterial sistólica >135 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >85 mmHg) E/OU já recebeu tratamento anti-hipertensivo)
- Síndrome do QT longo ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita de causa desconhecida ou relacionada ao coração
- Abuso de álcool ou outras drogas, que seja suficiente para comprometer significativamente a segurança ou a cooperação do paciente, inclua substâncias proibidas pelo protocolo ou tenha levado a danos significativos aos órgãos, a critério do investigador
Critérios de exclusão de laboratório na triagem:
- Atividade sérica de aminoaspartato transferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 2x o limite superior do normal (ULN)
- fosfatase alcalina sérica (ALP) ou y-glutamil transferase (GGT) > 2x o LSN
- nível sérico de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN
- depuração de creatinina estimada (eCrCl) usando a fórmula de Cockcroft e Gault nível inferior a 60 mls/min
- nível de hemoglobina <8,0 g/dL
- contagem de plaquetas <100.000/mm3
potássio sérico abaixo do nível inferior do normal (LLN) para o laboratório
Critérios de exclusão específicos de ECG:
- intervalo QT corrigido (QTc)F de > 450 milissegundos (ms)
- Bloqueio atrioventricular (AV) com intervalo PR > 200 ms
- Complexo QRS > 120 ms
quaisquer outras alterações no ECG que sejam clinicamente relevantes a critério do investigador
Medicação restrita:
- Tratamento com drogas ativas contra Mycobacterium Tuberculosis (MTB) nos últimos 3 meses antes da triagem
Requer medicação incluída nas seguintes classes de medicamentos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo:
- medicação que prolonga o intervalo QTc
- Inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP450), incluindo toranja contendo alimentos/bebidas e erva de São João
- Antiácidos ou drogas antipépticas (antiácidos, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 1 (BTZ 250)
Os pacientes receberão 1 comprimido de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, contendo 250 mg de BTZ-043 do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 2 (BTZ 500)
Os pacientes receberão 2 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (500 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 3 (BTZ 750)
Os pacientes receberão 3 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (750 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 4 (BTZ 1000)
Os pacientes receberão 4 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (1.000 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 5 (BTZ 1250)
Os pacientes receberão 5 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (1250 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 6 (BTZ 1500)
Os pacientes receberão 6 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (1500 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 7 (BTZ 1750)
Os pacientes receberão 7 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (1750 mg no total) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 1 - Coorte 8 (BTZ 2000)
Os pacientes receberão 8 comprimidos de BTZ-043 por via oral uma vez ao dia, cada um contendo 250 mg de BTZ-043 (total de 2.000) do dia 1 ao dia 14
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
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Experimental: Estágio 2 - Braço 1 (BTZ alto)
Os pacientes receberão uma dose mais alta de BTZ-043, que provou ser seguro no estágio 1 por via oral uma vez ao dia do dia 1 ao dia 14.
A dose de BTZ-043 será determinada após revisão dos dados de segurança do estágio 1.
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
Um coquetel de drogas sonda será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral. O coquetel de drogas sonda consiste em
1 comprimido à 50mg Dolutegravir será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral.
Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2 - Braço 2 (meio BTZ)
Os pacientes receberão uma dose média de BTZ-043, que provou ser seguro no estágio 1 por via oral uma vez ao dia do dia 1 ao dia 14.
A dose de BTZ-043 será determinada após revisão dos dados de segurança do estágio 1.
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
Um coquetel de drogas sonda será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral. O coquetel de drogas sonda consiste em
1 comprimido à 50mg Dolutegravir será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral.
Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2 - Braço 3 (BTZ baixo)
Os pacientes receberão uma dose mais baixa de BTZ-043, que provou ser seguro no estágio 1 por via oral uma vez ao dia do dia 1 ao dia 14.
A dose de BTZ-043 será determinada após revisão dos dados de segurança do estágio 1.
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BTZ-043 (250mg por comprimido)
Um coquetel de drogas sonda será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral. O coquetel de drogas sonda consiste em
1 comprimido à 50mg Dolutegravir será administrado a pacientes selecionados aleatoriamente após a inclusão no Dia 1 e no Dia 14 uma vez por via oral.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Estágio 2 - Braço 4 (controle)
Os pacientes receberão uma dose padrão de Rifafour e-275® por via oral uma vez ao dia de acordo com o peso corporal do dia 1 ao dia 14. Cada comprimido de Rifafour e-275® contém 150mg de rifampicina, 75mg de isoniazida, 400mg de pirazinamida e 275mg de etambutol. As doses diárias serão administradas a pacientes em jejum, de acordo com as diretrizes sul-africanas para o tratamento da tuberculose. O número total de comprimidos será baseado no peso corporal na triagem:
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Rifafour e-275® (150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida, 275 mg de etambutol por comprimido)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Safety and Tolerability of BTZ-043
Prazo: Day 1 to Day 22
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Safety and tolerability of BTZ-043 was assessed by evaluation of Adverse Events (AEs) during treatment- and follow-up phase (Clinical observations, Vital signs, Serum chemistry, hematology and coagulation parameters with baseline measurements.
Electrocardiography (ECG), including heart rate, PR interval, QRS, QT interval, QTcF; change of QTcF from baseline; morphological abnormalities).
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Day 1 to Day 22
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Bactericidal Activity Endpoint - MGIT Time to Positivity (log10 (h))
Prazo: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Liquid culture is inoculated with overnight sputum of the participants. Upon growth of Mycobacteria, the color of the medium is changing due to changes in pH. This is measured photometric and the time of the change in color is recorded. The more bactera are inoculated, the quicker the change ind color and the time to positivity. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Bactericidal Activity Endpoint - CFU
Prazo: Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Overnight sputum was plated on solid medium. Decrease in log 10 CFU (No. of colony forming untis) over time was assessed. Overnight sputum is collected on Day -1, Day 0, Day 2, Day 3, Day 4, Day 6, Day 8, Day 11 and Day 14 to be able to follow the decrease in bacterial load over time. |
Day -1 to Day 14. Change from Day -1 to Day 2, Day 2 - Day 14 and Day -1 to Day 14 have been assessed.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Michael Hoelscher, Prof, University Hospital, LMU Munich, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
- Investigador principal: Andreas Diacon, Prof, TASK Applied Science Clinical Research Centre
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- McClean MCW, Koele SE, Dreisbach J, Mirold-Mei S, Njeleka F, Mapamba D, Mtafya B, Phillips PPJ, De Jager VR, Dawson R, Narunsky K, Diacon AH, Svensson EM, Heinrich N, Casale FP, Hoelscher M. Modeling Treatment Response in Tuberculosis Early Bactericidal Activity Trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026 Aug;15(8):e70311. doi: 10.1002/psp4.70311.
- Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2025 Feb;6(2):100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub 2025 Jan 7.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Segurança
- Tuberculose
- Tolerabilidade
- Ensaio controlado randomizado (RCT)
- Agentes Antituberculares
- Farmacocinética (PK)
- Tuberculose Pulmonar
- Infecções por Bactérias Gram-positivas
- TB sensível a medicamentos
- BTZ-043
- Dose crescente
- Atividade bactericida precoce (EBA)
- Interação medicamentosa
- Atividade bactericida
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções do Trato Respiratório
- Infecções
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Tuberculose Pulmonar
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Produtos químicos orgânicos
- Piridinas
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Compostos policíclicos
- Aminas
- Compostos heterocíclicos, 4 ou mais anéis
- Rifamicinas
- Lactamas, macrocíclicas
- Compostos macrocíclicos
- Pirazinas
- Hidrazinas
- Ácidos isonicotínicos
- Ácidos, heterocíclicos
- Etilenodiaminas
- Diaminos
- Poliaminas
- Rifampicina
- Etambutol
- Isoniazida
- Pirazinamida
- dolutegravir
- 2- (2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) DEC-8-il) -8-nitro-6- (trifluorometil) -4H-1,3-benzotiazina-4-one
Outros números de identificação do estudo
- PanACEA-BTZ-043-02
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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