BTZ-043 - 多次递增剂量 (MAD) 以评估安全性、耐受性和早期杀菌活性 (EBA)

这是一项前瞻性、开放标签、双中心、随机、对照、两阶段、Ib/IIa 期研究，旨在评估每天口服一次 BTZ-043 的安全性、耐受性、PK、药物相互作用和杀菌活性新诊断的、无并发症的、涂片阳性的、药物敏感的肺结核参与者 14 天：

第一阶段是在多达八个接受不同剂量 BTZ-043 的队列中进行剂量递增设计，以确定 BTZ-043 的安全剂量走廊。 该阶段的重点是不良事件、PK 和食物效应 PK 评估。

第 2 阶段是接受不同治疗方案的 4 个组的平行组比较：三个组在第 1 阶段定义的安全范围内接受不同剂量的 BTZ-043，与接受利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作为对照的一个组相比. 这个阶段的重点是不良反应、早期杀菌活性 (EBA)、PK 和 PK 药物相互作用潜力的评估。

共有多达 77 名男性和女性患者，年龄≥18-64 岁，新诊断、涂片阳性、药物敏感的肺结核将被纳入。

病人的分配将分两个阶段进行：

第 1 阶段：从第 1 组开始，每个队列将招募 3 名患者，进行相应的治疗和随访。 在试验指导委员会 (TSC) 会议上，将决定下一个队列的剂量。

如果没有出现安全问题，应遵循剂量递增步骤：

• 队列 1：接受 250 mg BTZ-043 的患者
• 队列 2：接受 500 mg BTZ-043 的患者
• 队列 3：接受 750 mg BTZ-043 的患者
• 队列 4：接受 1000 mg BTZ-043 的患者
• 队列 5：接受 1250 mg BTZ-043 的患者
• 队列 6：接受 1500 mg BTZ-043 的患者
• 队列 7：接受 1750 mg BTZ-043 的患者
• 队列 8：接受 2000 mg BTZ-043 的患者

在队列 1-8 中接受研究药物的患者将在禁食状态下服用 BTZ-043 13 天，并在第 14 天进行预先定义的高​​脂肪、高热量膳食后服用。

在当前队列的所有患者完成至少 7 天的给药后，由国家首席研究员 (PI)、试验统计学家、申办者代表和两名独立科学家组成的 TSC 将审查安全数据，包括临床、实验室和心电图 (ECG) 数据，以评估是否已在任何参与者中观察到 BTZ-043 的剂量限制毒性（如下定义）。 根据结果​​，TSC 随后将根据剂量递增和停止规则决定剂量递增，或在后续队列中招募更多参与者接受相同或更低的剂量。

第 1 阶段结束后，TSC 将决定将哪些 BTZ-043 剂量（被认为不超过可接受的毒性水平）移至第 2 阶段。

第 2 阶段：在确定已在第 1 阶段证明安全的最高可能剂量的研究药物后，将招募所有剩余患者并随机接受三种不同剂量的 BTZ-043 中的一种或对照治疗与 Rifafour e-275® 的比例为 3:3:3:2，有利于实验处理。

第 2 阶段的重点是不良反应、早期杀菌活性 (EBA)、PK 和 PK 药物相互作用潜力的评估。

患者分配：

• 第 1 组：接受更高剂量 BTZ-043 的患者
• 第 2 组：接受中等剂量 BTZ-043 的患者
• 第 3 组：接受较低剂量 BTZ-043 的患者
• 对照组 4：接受 Rifafour e-275® 作为对照治疗的患者

参与者将在禁食或进食状态下服用 BTZ-043，具体取决于哪种状态在第一阶段显示会导致更高的暴露。

仅在 BTZ 臂 1 至 3 中第二阶段的附加测量：

• 将研究药物间的相互作用：已随机分配到 BTZ-043 组的患者将另外随机接受探针药物鸡尾酒（药物由某些酶特异性代谢）或 2:1 比例的多替拉韦（dolutegravir） . 将在第 0 天和第 14 天给予探针药物或 Dolutegravir (DTG) pre-BTZ。

完成研究药物课程后（第 14 天），所有患者（第 1 阶段和第 2 阶段）将被转诊至政府诊所，根据国家标准完成为期 6 个月的结核病 (TB) 疗程的一线治疗。