Meilleure thérapie disponible versus greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues pour la sclérose en plaques (BEAT-MS) (BEAT-MS)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Diagnostic de la sclérose en plaques (SEP) selon les critères McDonald 2017
2. (Kurtzke) Échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) ≤ 6,0 au moment de la randomisation (jour 0)

3. Anomalies T2 sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale qui remplissent les critères McDonald IRM 2017 pour la diffusion dans l'espace

   --Un rapport IRM détaillé ou des images IRM doivent être disponibles pour examen par l'investigateur en neurologie du site.

4. SEP récurrente hautement active résistante au traitement, définie comme ≥ 2 épisodes d'activité de la maladie au cours des 36 mois précédant la visite de dépistage (visite -2). Les deux épisodes d'activité de la maladie seront une rechute clinique de la SP ou une preuve IRM de l'activité de la maladie et doivent répondre à tous les critères décrits ci-dessous :

   1. Au moins un épisode d'activité de la maladie doit survenir après ≥ 1 mois de traitement avec un DMT oral approuvé par la FDA ou la MHRA pour le traitement de la SEP récurrente, ou un anticorps monoclonal, en particulier : fumarate de diméthyle (Tecfidera®), fumarate de diroximel, tériflunomide (Aubagio®), cladribine (Mavenclad®), daclizumab (Zinbryta®), siponimod (Mayzent®), ozanimod, fingolimod (Gilenya®), rituximab (Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), natalizumab (Tysabri®), alemtuzumab (Campath®, Lemtrada®), ou ofatumumab (Arzerra®), et
   2. Au moins un épisode d'activité de la maladie doit s'être produit dans les 12 mois précédant la visite de dépistage (visite -2), et
   3. Au moins un épisode d'activité de la maladie doit être une rechute clinique de SEP (voir point c.i. ci-dessous). Les autres épisodes doivent survenir au moins un mois avant ou après le début de la poussée clinique de SEP et doivent être soit un autre épisode clinique

   Rechute de SEP ou preuve IRM de l'activité de la maladie (voir point d.ii. sous):

   je. La rechute clinique de SP doit être confirmée par l'évaluation d'un neurologue et documentée en même temps dans le dossier médical. Si la rechute clinique de SEP n'est pas documentée dans le dossier médical, elle doit être approuvée par le comité de sélection de l'étude, et

   ii. Les preuves IRM de l'activité de la maladie doivent inclure ≥ 2 lésions actives uniques sur une IRM du cerveau ou de la moelle épinière. Un rapport IRM détaillé ou des images IRM doivent être disponibles pour examen par l'investigateur en neurologie du site. Une lésion active unique est définie comme l'un des éléments suivants :

   • Une lésion rehaussée par le gadolinium, ou
   • Une nouvelle lésion T2 non rehaussée par rapport à un scanner de référence obtenu pas plus de 24 mois avant la visite de dépistage (Visite -2).

5. Candidature pour un traitement avec au moins un des DMT à haute efficacité suivants :

   Cladribine, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab et ofatumumab (après approbation par la FDA pour la SEP récurrente). La candidature au traitement pour chaque DMT est définie comme répondant à tous les critères suivants :

   • Aucune activité pathologique antérieure avec le candidat DMT, et
   • Aucune contre-indication au candidat DMT, et
   • Aucun traitement avec le candidat DMT dans les 12 mois précédant la sélection.
6. Achèvement de la série de vaccinations contre le SRAS-CoV-2 ≥ 14 jours avant la randomisation (jour 0).
7. Positif pour les anticorps VZV, ou achèvement d'au moins une dose du vaccin Shingrix à glycoprotéine E (gE) varicelle-zona au moins 4 semaines avant la randomisation (jour 0).
8. Approbation d'assurance ou de financement public pour le traitement de la SEP avec au moins un candidat DMT, et
9. Capacité à se conformer aux procédures de l'étude et à fournir un consentement éclairé, de l'avis de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour cette étude :

1. Diagnostic de la sclérose en plaques progressive primaire (SEP) selon les critères de McDonald 2017
2. Antécédents de neuromyélite optique ou d'encéphalomyélite associée aux anticorps anti-myéline oligodendrocyte glycoprotéine (anti-MOG)
3. Traitement antérieur avec un agent expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies, selon la plus longue. Les agents autorisés par la FDA ou la MHRA pour la prévention ou le traitement du SRAS-CoV-2 ne sont pas considérés comme expérimentaux.

4. L'un des éléments suivants dans le mois précédant la randomisation (jour 0) :

   1. Apparition d'une poussée aiguë de SEP, ou
   2. Traitement par méthylprednisolone intraveineuse 1000 mg/jour pendant 3 jours ou équivalent.
5. Initiation du natalizumab, de l'alemtuzumab, de l'ocrélizumab ou du rituximab entre la visite de dépistage (visite -2) et la randomisation (jour 0)
6. IRM cérébrale ou examen du liquide céphalo-rachidien (LCR) indiquant un diagnostic de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
7. Antécédents de cytopénie compatibles avec le diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD)
8. Présence d'une cytopénie, d'une polycythémie, d'une thrombocytémie ou d'une leucocytose inexpliquées
9. Antécédents de drépanocytose ou autre hémoglobinopathie

10. Preuve d'une infection passée ou actuelle par l'hépatite B ou l'hépatite C, y compris l'hépatite B ou l'hépatite C traitée

    -Remarque : Les anticorps de surface contre l'hépatite B après la vaccination contre l'hépatite B ne sont pas considérés comme la preuve d'une infection passée.

11. Présence ou antécédents de cirrhose légère à sévère

12. Maladie hépatique avec la présence de l'un des éléments suivants :

    1. Bilirubine totale ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale

       • 3,0 fois la LSN en présence du syndrome de Gilbert, ou
    2. Alanine Aminotransférase (ALT) ou Aspartate Aminotransférase (AST) ≥ 2,0 fois la LSN.
13. Test PCR SARS-CoV-2 positif, ou test d'amplification d'acide nucléique alternatif (TAAN) selon les normes institutionnelles, dans les 14 jours précédant la randomisation (jour 0).
14. Preuve d'infection par le VIH
15. Les résultats positifs du test QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus ou T-SPOT®.TB (par exemple, les résultats des tests sanguins. Le test tuberculinique Purified Protein Derivative (PPD) peut remplacer les résultats des tests QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus ou T-SPOT®.TB.
16. Infections virales, bactériennes, endoparasitaires ou opportunistes actives
17. Infection fongique invasive active
18. Hospitalisation pour le traitement d'infections ou d'antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires parentéraux (IV ou IM) dans les 30 jours précédant la randomisation (jour 0) à moins que l'autorisation ne soit obtenue d'un spécialiste des maladies infectieuses
19. Réception de vaccins vivants ou vivants atténués dans les 6 semaines suivant la randomisation (jour 0)

20. Présence ou antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

    1. Arythmie nécessitant un traitement par tout traitement anti-arythmique, à l'exception d'un bêta-bloquant à faible dose pour les contractions ventriculaires prématurées intermittentes

    2. Maladie coronarienne avec un diagnostic documenté de :

       • Angine chronique d'effort, ou
       • Signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.

    3. Preuve de maladie des valves cardiaques, y compris l'un des éléments suivants :

       • Sténose ou insuffisance valvulaire modérée à sévère,
       • Prolapsus symptomatique de la valve mitrale, ou
       • Présence d'une prothèse de valve mitrale ou aortique.
21. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
22. Insuffisance rénale définie comme Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m^2 selon la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
23. Volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1)
24. Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour Hgb) < 70 % prédit
25. Diabète sucré mal contrôlé, défini comme HbA1c> 8%

26. Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde localisé correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.

    -Remarque : les tumeurs malignes pour lesquelles le participant est jugé guéri avant la randomisation (jour 0) seront examinées sur une base individuelle par le comité de sélection de l'étude.

27. Présence ou antécédents d'une maladie auto-immune rhumatologique modérée à sévère nécessitant un traitement, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    • lupus érythémateux disséminé
    • sclérose systémique
    • polyarthrite rhumatoïde
    • Le syndrome de Sjogren
    • polymyosite
    • dermatomyosite
    • maladie mixte du tissu conjonctif
    • pseudopolyarthrite rhizomélique
    • polychondrite
    • sarcoïdose
    • syndromes de vascularite, ou
    • maladie vasculaire du collagène non précisée.
28. Présence d'un ulcère peptique actif, défini comme un diagnostic endoscopique ou radiologique d'ulcère gastrique ou duodénal
29. Antécédents d'AHSCT
30. Antécédents de transplantation d'organe solide
31. Test de grossesse positif ou allaitement
32. Incapacité ou refus d'utiliser des moyens efficaces de contraception
33. Incapacité à accepter ou à comprendre volontairement la stérilité irréversible comme effet secondaire du traitement
34. Maladie psychiatrique, déficience mentale ou dysfonctionnement cognitif suffisamment grave pour interférer avec l'observance ou le consentement éclairé
35. Antécédents d'hypersensibilité aux protéines dérivées de souris, de lapin ou d'Escherichia coli
36. Tout matériau métallique ou appareil électronique dans le corps, ou condition qui empêche le participant de subir une IRM avec administration de gadolinium
37. Présence ou antécédents de troubles cérébrovasculaires ischémiques, y compris, mais sans s'y limiter, un accident ischémique transitoire, une hémorragie sous-arachnoïdienne, une thrombose cérébrale, une embolie cérébrale ou une hémorragie cérébrale

38. Présence ou antécédents d'autres troubles neurologiques, y compris, mais sans s'y limiter :

    • tumeur du système nerveux central (SNC) ou de la moelle épinière
    • cause métabolique ou infectieuse de myélopathie
    • trouble progressif du SNC génétiquement héréditaire
    • Sarcoïdose du SNC, ou
    • troubles auto-immuns systémiques pouvant causer une maladie neurologique progressive ou affecter la capacité à effectuer les évaluations de l'étude.
39. La présence de toute comorbidité médicale qui, selon l'investigateur, augmentera considérablement le risque de mortalité liée au traitement, ou
40. Présence de toute autre condition médicale concomitante que l'investigateur juge incompatible avec la participation à l'essai.