Melhor terapia disponível versus transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para esclerose múltipla (BEAT-MS) (BEAT-MS)

Critério de inclusão:

O(s) participante(s) deve(m) atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Diagnóstico de Esclerose Múltipla (EM) de acordo com os Critérios de McDonald de 2017
2. (Kurtzke) Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) ≤ 6,0 no momento da randomização (Dia 0)

3. Anormalidades T2 na ressonância magnética cerebral (MRI) que atendem aos critérios de 2017 McDonald MRI para disseminação no espaço

   --Um relatório de ressonância magnética detalhado ou imagens de ressonância magnética devem estar disponíveis para revisão pelo investigador de neurologia do local.

4. EM recidivante altamente ativa e resistente ao tratamento, definida como ≥ 2 episódios de atividade da doença nos 36 meses anteriores à visita de triagem (Visita -2). Os dois episódios de atividade da doença serão uma recidiva clínica da EM ou evidência de ressonância magnética da atividade da doença da EM e devem atender a todos os critérios descritos abaixo:

   1. Pelo menos um episódio de atividade da doença deve ocorrer após ≥ 1 mês de tratamento com um DMT oral aprovado pelo FDA ou MHRA para o tratamento de EM recidivante, ou um anticorpo monoclonal, especificamente: dimetil fumarato (Tecfidera®), diroximel fumarato, teriflunomida (Aubagio®), cladribina (Mavenclad®), daclizumab (Zinbryta®), siponimod (Mayzent®), ozanimod, fingolimod (Gilenya®), rituximab (Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), natalizumab (Tysabri®), alemtuzumab (Campath®, Lemtrada®) ou ofatumumabe (Arzerra®) e
   2. Pelo menos um episódio de atividade da doença deve ter ocorrido nos 12 meses anteriores à visita de triagem (Visita -2) e
   3. Pelo menos um episódio de atividade da doença deve ser uma recaída clínica de EM (ver item c.i. abaixo). O(s) outro(s) episódio(s) deve(m) ocorrer(es) pelo menos um mês antes ou após o início da recidiva clínica da EM, e deve(m) ser outro(s) outro(s) episódio(s) clínico(s)

   Recidiva de EM ou evidência de atividade da doença por RM (ver item d.ii. abaixo de):

   eu. A recidiva clínica da EM deve ser confirmada pela avaliação de um neurologista e documentada simultaneamente no prontuário médico. Se a recidiva clínica da EM não estiver documentada no prontuário médico, ela deve ser aprovada pelo comitê de adjudicação do estudo e

   ii. A evidência de atividade da doença por ressonância magnética deve incluir ≥ 2 lesões ativas únicas em uma ressonância magnética do cérebro ou da medula espinhal. Um relatório de ressonância magnética detalhado ou imagens de ressonância magnética devem estar disponíveis para revisão pelo investigador de neurologia do local. Uma lesão ativa única é definida como uma das seguintes:

   • Uma lesão realçada por gadolínio, ou
   • Uma nova lesão T2 sem realce em comparação com uma varredura de referência obtida não mais de 24 meses antes da visita de triagem (Visita -2).

5. Candidatura para tratamento com pelo menos um dos seguintes DMTs de alta eficácia:

   Cladribina, natalizumabe, alemtuzumabe, ocrelizumabe, rituximabe e ofatumumabe (após aprovação do FDA para EM recidivante). A candidatura ao tratamento para cada DMT é definida como o cumprimento de todos os itens a seguir:

   • Nenhuma atividade de doença anterior com o candidato DMT, e
   • Sem contra-indicação ao candidato DMT, e
   • Nenhum tratamento com o DMT candidato nos 12 meses anteriores à triagem.
6. Conclusão da série de vacinação SARS-CoV-2 ≥ 14 dias antes da randomização (Dia 0).
7. Positivo para anticorpos VZV, ou conclusão de pelo menos uma dose da vacina varicela zoster glicoproteína E (gE) Shingrix pelo menos 4 semanas antes da randomização (Dia 0).
8. Aprovação de seguro ou financiamento público para tratamento de EM com pelo menos um DMT candidato e
9. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e fornecer consentimento informado, na opinião do investigador.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para este estudo:

1. Diagnóstico de Esclerose Múltipla progressiva primária (EM) de acordo com os critérios de McDonald de 2017
2. História de neuromielite óptica ou encefalomielite associada a anticorpos anti-mielina oligodendrócitos glicoproteína (anti-MOG)
3. Tratamento prévio com um agente experimental dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. Agentes autorizados pelo FDA ou MHRA para prevenção ou tratamento de SARS-CoV-2 não são considerados investigacionais.

4. Qualquer um dos seguintes dentro de um mês antes da randomização (Dia 0):

   1. Início da recaída aguda da EM, ou
   2. Tratamento com metilprednisolona intravenosa 1.000 mg/dia por 3 dias ou equivalente.
5. Início de natalizumabe, alemtuzumabe, ocrelizumabe ou rituximabe entre a visita de triagem (Visita -2) e randomização (Dia 0)
6. Exame de ressonância magnética cerebral ou líquido cefalorraquidiano (LCR) indicando um diagnóstico de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
7. História de citopenia compatível com o diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD)
8. Presença de citopenia inexplicável, policitemia, trombocitemia ou leucocitose
9. História de anemia falciforme ou outra hemoglobinopatia

10. Evidência de infecção passada ou atual por hepatite B ou hepatite C, incluindo hepatite B ou hepatite C tratada

    -Nota: O anticorpo de superfície da hepatite B após a imunização contra a hepatite B não é considerado evidência de infecção passada.

11. Presença ou história de cirrose leve a grave

12. Doença hepática com a presença de um dos seguintes:

    1. Bilirrubina total ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total

       • 3,0 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert, ou
    2. Alanina Aminotransferase (ALT) ou Aspartato Aminotransferase (AST) ≥ 2,0 vezes o LSN.
13. Teste de PCR SARS-CoV-2 positivo ou teste alternativo de amplificação de ácido nucleico (NAAT) de acordo com os padrões institucionais, dentro de 14 dias antes da randomização (Dia 0).
14. Evidência de infecção pelo HIV
15. Resultados positivos do teste QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus ou T-SPOT®.TB (por exemplo, resultados de exames de sangue. O teste de tuberculina Purified Protein Derivative (PPD) pode substituir os resultados dos testes QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus ou T-SPOT®.TB.
16. Infecções virais, bacterianas, endoparasitárias ou oportunistas ativas
17. Infecção fúngica invasiva ativa
18. Hospitalização para tratamento de infecções ou antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários parenterais (IV ou IM) dentro dos 30 dias anteriores à randomização (dia 0), a menos que seja obtida liberação de um especialista em doenças infecciosas
19. Recebimento de vacinas vivas ou vivas atenuadas dentro de 6 semanas após a randomização (dia 0)

20. Presença ou história de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. Arritmia que requer tratamento com qualquer terapia antiarrítmica, com exceção de betabloqueador de baixa dose para contrações ventriculares prematuras intermitentes

    2. Doença arterial coronariana com diagnóstico documentado de:

       • Angina de esforço crônica ou
       • Sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

    3. Evidência de doença da válvula cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

       • Estenose ou insuficiência valvular moderada a grave,
       • Prolapso sintomático da válvula mitral ou
       • Presença de prótese valvar mitral ou aórtica.
21. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
22. Função renal prejudicada definida como Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
23. Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)
24. Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) (corrigida para Hgb) < 70% do previsto
25. Diabetes mellitus mal controlado, definido como HbA1c >8%

26. História de malignidade, com exceção de câncer basocelular ou escamoso localizado adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.

    -Observação:As neoplasias para as quais o participante é considerado curado antes da randomização (Dia 0) serão consideradas individualmente pelo comitê de adjudicação do estudo.

27. Presença ou história de qualquer doença autoimune reumatológica moderada a grave que exija tratamento, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

    • lúpus eritematoso sistêmico
    • esclerose sistêmica
    • artrite reumatoide
    • Síndrome de Sjogren
    • polimiosite
    • dermatomiosite
    • doença mista do tecido conjuntivo
    • polimialgia reumática
    • policondrite
    • sarcoidose
    • síndromes de vasculite, ou
    • doença vascular do colágeno não especificada.
28. Presença de úlcera péptica ativa, definida como diagnóstico endoscópico ou radiológico de úlcera gástrica ou duodenal
29. História prévia de AHSCT
30. História prévia de transplante de órgãos sólidos
31. Teste de gravidez positivo ou amamentação
32. Incapacidade ou falta de vontade de usar meios eficazes de controle de natalidade
33. Falha em aceitar ou compreender voluntariamente a esterilidade irreversível como efeito colateral da terapia
34. Doença psiquiátrica, deficiência mental ou disfunção cognitiva grave o suficiente para interferir na adesão ou consentimento informado
35. História de hipersensibilidade a proteínas derivadas de camundongo, coelho ou Escherichia coli
36. Qualquer material metálico ou dispositivo eletrônico no corpo, ou condição que impeça o participante de se submeter a ressonância magnética com administração de gadolínio
37. Presença ou história de distúrbios cerebrovasculares isquêmicos, incluindo, entre outros, ataque isquêmico transitório, hemorragia subaracnóidea, trombose cerebral, embolia cerebral ou hemorragia cerebral

38. Presença ou histórico de outros distúrbios neurológicos, incluindo, entre outros:

    • sistema nervoso central (SNC) ou tumor da medula espinhal
    • causa metabólica ou infecciosa de mielopatia
    • distúrbio progressivo do SNC herdado geneticamente
    • Sarcoidose do SNC ou
    • distúrbios autoimunes sistêmicos que podem causar doença neurológica progressiva ou afetar a capacidade de realizar as avaliações do estudo.
39. A presença de qualquer comorbidade médica que o investigador determinar aumentará significativamente o risco de mortalidade por tratamento ou
40. Presença de qualquer outra condição médica concomitante que o investigador considere incompatível com a participação no estudo.