Best beschikbare therapie versus autologe hematopoëtische stamceltransplantatie voor multiple sclerose (BEAT-MS) (BEAT-MS)

Inclusiecriteria:

Deelnemer(s) moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor dit onderzoek:

1. Diagnose van multiple sclerose (MS) volgens de McDonald-criteria van 2017
2. (Kurtzke) Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 6,0 op het moment van randomisatie (dag 0)

3. T2-afwijkingen op de hersenen Magnetic Resonance Imaging (MRI) die voldoen aan de 2017 McDonald MRI-criteria voor verspreiding in de ruimte

   --Een gedetailleerd MRI-rapport of MRI-beelden moeten beschikbaar zijn voor beoordeling door de neurologie-onderzoeker op de locatie.

4. Zeer actieve therapieresistente recidiverende MS, gedefinieerd als ≥ 2 episodes van ziekteactiviteit in de 36 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (bezoek -2). De twee episodes van ziekteactiviteit zijn een klinische MS-terugval of MRI-bewijs van MS-ziekteactiviteit en moeten voldoen aan alle onderstaande criteria:

   1. Ten minste één episode van ziekteactiviteit moet optreden na ≥ 1 maand behandeling met een oraal DMT goedgekeurd door de FDA of MHRA voor de behandeling van recidiverende MS, of een monoklonaal antilichaam, met name: dimethylfumaraat (Tecfidera®), diroximelfumaraat, teriflunomide (Aubagio®), cladribine (Mavenclad®), daclizumab (Zinbryta®), siponimod (Mayzent®), ozanimod, fingolimod (Gilenya®), rituximab (Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), natalizumab (Tysabri®), alemtuzumab (Campath®, Lemtrada®), of ofatumumab (Arzerra®), en
   2. Er moet ten minste één episode van ziekteactiviteit hebben plaatsgevonden in de 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (Bezoek -2), en
   3. Ten minste één episode van ziekteactiviteit moet een klinische MS-terugval zijn (zie punt c.i. hieronder). De andere episode(n) moet(en) minstens één maand voor of na het begin van de klinische MS-terugval plaatsvinden en moet ofwel een andere klinische

   MS-terugval of MRI bewijs van ziekteactiviteit (zie item d.ii. onderstaand):

   i. Klinische MS-terugval moet worden bevestigd door de beoordeling van een neuroloog en gelijktijdig worden gedocumenteerd in het medisch dossier. Als de klinische MS-terugval niet is gedocumenteerd in het medisch dossier, moet het worden goedgekeurd door de onderzoekscommissie, en

   ii. MRI-bewijs van ziekteactiviteit moet ≥ 2 unieke actieve laesies op een MRI van de hersenen of het ruggenmerg omvatten. Een gedetailleerd MRI-rapport of MRI-beelden moeten beschikbaar zijn voor beoordeling door de neurologie-onderzoeker op de locatie. Een unieke actieve laesie wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   • Een gadoliniumversterkende laesie, of
   • Een nieuwe niet-aankleurende T2-laesie in vergelijking met een referentiescan die niet meer dan 24 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek is verkregen (Bezoek -2).

5. Kandidatuur voor behandeling met ten minste een van de volgende DMT's met hoge werkzaamheid:

   Cladribine, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab en ofatumumab (na goedkeuring door de FDA voor recidiverende MS). Kandidatuur voor behandeling voor elke DMT wordt gedefinieerd als het voldoen aan al het volgende:

   • Geen eerdere ziekteactiviteit met de kandidaat-DMT, en
   • Geen contra-indicatie voor de kandidaat-DMT, en
   • Geen behandeling met de kandidaat-DMT in de 12 maanden voorafgaand aan de screening.
6. Voltooiing van SARS-CoV-2-vaccinatiereeks ≥ 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (dag 0).
7. Positief voor VZV-antilichamen, of voltooiing van ten minste één dosis van het varicella zoster-glycoproteïne E (gE) Shingrix-vaccin ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie (dag 0).
8. Goedkeuring door verzekering of overheidsfinanciering voor MS-behandeling met ten minste één kandidaat-DMT, en
9. Mogelijkheid om te voldoen aan onderzoeksprocedures en geïnformeerde toestemming te geven, naar de mening van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerp(en) die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek:

1. Diagnose van primair progressieve multiple sclerose (MS) volgens de McDonald-criteria van 2017
2. Geschiedenis van neuromyelitis optica of anti-myeline oligodendrocyt glycoproteïne (anti-MOG) antilichamen geassocieerde encefalomyelitis
3. Eerdere behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is. Middelen die door de FDA of MHRA zijn goedgekeurd voor de preventie of behandeling van SARS-CoV-2, worden niet als onderzoeksmiddelen beschouwd.

4. Een van de volgende binnen een maand voorafgaand aan randomisatie (dag 0):

   1. Begin van acute MS-terugval, of
   2. Behandeling met intraveneuze methylprednisolon 1000 mg/dag gedurende 3 dagen of equivalent.
5. Start van natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab of rituximab tussen screeningbezoek (bezoek -2) en randomisatie (dag 0)
6. Brain MRI of cerebrospinale vloeistof (CSF) onderzoek wijst op een diagnose van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
7. Geschiedenis van cytopenie consistent met de diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS)
8. Aanwezigheid van onverklaarde cytopenie, polycytemie, trombocytose of leukocytose
9. Geschiedenis van sikkelcelanemie of andere hemoglobinopathie

10. Bewijs van vroegere of huidige hepatitis B- of hepatitis C-infectie, inclusief behandelde hepatitis B of hepatitis C

    -Opmerking: Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam na hepatitis B-immunisatie wordt niet beschouwd als bewijs van een eerdere infectie.

11. Aanwezigheid of geschiedenis van milde tot ernstige cirrose

12. Leverziekte met de aanwezigheid van een van de volgende:

    1. Totaal bilirubine ≥ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine

       • 3,0 keer de ULN in aanwezigheid van het syndroom van Gilbert, of
    2. Alanine Aminotransferase (ALT) of Aspartaat Aminotransferase (AST) ≥ 2,0 keer de ULN.
13. Positieve SARS-CoV-2 PCR-test, of alternatieve nucleïnezuuramplificatietest (NAAT) volgens institutionele normen, binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (dag 0).
14. Bewijs van HIV-infectie
15. Positieve QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus of T-SPOT®.TB-testresultaten (bijv. bloedtestresultaten. Tuberculinetest met gezuiverd eiwitderivaat (PPD) kan worden vervangen door QuantiFERON - TB Gold-, TB Gold Plus- of T-SPOT®.TB-testresultaten.
16. Actieve virale, bacteriële, endoparasitaire of opportunistische infecties
17. Actieve invasieve schimmelinfectie
18. Ziekenhuisopname voor behandeling van infecties of parenterale (IV of IM) antibacteriële middelen, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen binnen de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie (dag 0), tenzij toestemming is verkregen van een specialist in infectieziekten
19. Ontvangst van levende of levend verzwakte vaccins binnen 6 weken na randomisatie (dag 0)

20. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

    1. Aritmie die moet worden behandeld met een anti-aritmietherapie, met uitzondering van een laaggedoseerde bètablokker voor intermitterende premature ventriculaire contracties

    2. Coronaire hartziekte met een gedocumenteerde diagnose van:

       • Chronische inspanningsangina, of
       • Tekenen of symptomen van congestief hartfalen.

    3. Bewijs van hartklepaandoening, waaronder een van de volgende:

       • Matige tot ernstige klepstenose of -insufficiëntie,
       • Symptomatische mitralisklepprolaps, of
       • Aanwezigheid van prothetische mitralis- of aortaklep.
21. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
22. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2 volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule
23. Geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1)
24. Verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor Hgb) < 70% voorspeld
25. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als HbA1c >8%

26. Voorgeschiedenis van maligniteiten, met uitzondering van adequaat behandelde gelokaliseerde basaalcel- of plaveiselhuidkanker, of carcinoma in situ van de cervix.

    -Opmerking: maligniteiten waarvan wordt aangenomen dat de deelnemer genezen is voorafgaand aan randomisatie (dag 0) zullen op individuele basis worden beoordeeld door de beoordelingscommissie van het onderzoek.

27. Aanwezigheid of geschiedenis van een matige tot ernstige reumatologische auto-immuunziekte die behandeling vereist, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • systemische lupus erythemateus
    • systemische sclerose
    • Reumatoïde artritis
    • Syndroom van Sjogren
    • polymyositis
    • dermatomyositis
    • gemengde bindweefselziekte
    • spierreuma
    • polychondritis
    • sarcoïdose
    • vasculitis syndromen, of
    • niet-gespecificeerde collageenvasculaire ziekte.
28. Aanwezigheid van een actieve maagzweer, gedefinieerd als endoscopische of radiologische diagnose van een maag- of darmzweer
29. Voorgeschiedenis van AHSCT
30. Voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie
31. Positieve zwangerschapstest of borstvoeding
32. Onvermogen of onwil om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken
33. Het niet vrijwillig accepteren of begrijpen van onomkeerbare steriliteit als bijwerking van therapie
34. Psychiatrische ziekte, mentale stoornis of cognitieve stoornis die ernstig genoeg is om naleving of geïnformeerde toestemming te verstoren
35. Geschiedenis van overgevoeligheid voor muizen, konijnen of van Escherichia coli afkomstige eiwitten
36. Elk metalen materiaal of elektronisch apparaat in het lichaam, of aandoening waardoor de deelnemer geen MRI met gadoliniumtoediening kan ondergaan
37. Aanwezigheid of geschiedenis van ischemische cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot voorbijgaande ischemische aanval, subarachnoïdale bloeding, cerebrale trombose, cerebrale embolie of cerebrale bloeding

38. Aanwezigheid of geschiedenis van andere neurologische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    • centraal zenuwstelsel (CZS) of ruggenmergtumor
    • metabole of infectieuze oorzaak van myelopathie
    • genetisch overgeërfde progressieve CZS-aandoening
    • CZS sarcoïdose, of
    • systemische auto-immuunziekten die mogelijk progressieve neurologische ziekte veroorzaken of het vermogen om de onderzoeksbeoordelingen uit te voeren beïnvloeden.
39. Aanwezigheid van een medische comorbiditeit waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze het risico op behandelingssterfte aanzienlijk zal verhogen, of
40. Aanwezigheid van een andere bijkomende medische aandoening die de onderzoeker onverenigbaar acht met deelname aan de studie.