Beste verfügbare Therapie versus autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose (BEAT-MS) (BEAT-MS)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen:

1. Diagnose Multiple Sklerose (MS) nach den McDonald-Kriterien 2017
2. (Kurtzke) Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 6,0 zum Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 0)

3. T2-Anomalien in der Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns, die die McDonald-MRT-Kriterien von 2017 für die Ausbreitung im Weltraum erfüllen

   --Ein detaillierter MRT-Bericht oder MRT-Bilder müssen zur Überprüfung durch den neurologischen Untersucher des Standorts verfügbar sein.

4. Hochaktive behandlungsresistente schubförmige MS, definiert als ≥ 2 Episoden mit Krankheitsaktivität in den 36 Monaten vor dem Screening-Besuch (Besuch -2). Die beiden Krankheitsaktivitätsepisoden sind ein klinischer MS-Schub oder ein MRT-Beweis der MS-Krankheitsaktivität und müssen alle unten beschriebenen Kriterien erfüllen:

   1. Nach ≥ 1 Monat Behandlung mit einem oralen DMT, das von der FDA oder MHRA für die Behandlung von schubförmiger MS zugelassen ist, oder einem monoklonalen Antikörper muss mindestens eine Krankheitsaktivitätsepisode auftreten, insbesondere: Dimethylfumarat (Tecfidera®), Diroximelfumarat, Teriflunomid (Aubagio®), Cladribin (Mavenclad®), Daclizumab (Zinbryta®), Siponimod (Mayzent®), Ozanimod, Fingolimod (Gilenya®), Rituximab (Rituxan®), Ocrelizumab (Ocrevus®), Natalizumab (Tysabri®), Alemtuzumab (Campath®, Lemtrada®) oder Ofatumumab (Arzerra®) und
   2. Mindestens eine Episode der Krankheitsaktivität muss innerhalb der 12 Monate vor dem Screening-Besuch (Besuch -2) aufgetreten sein, und
   3. Mindestens eine Episode der Krankheitsaktivität muss ein klinischer MS-Schub sein (siehe Punkt c.i. unten). Die andere(n) Episode(n) muss (müssen) mindestens einen Monat vor oder nach dem Einsetzen des klinischen MS-Schubs auftreten und muss entweder eine andere klinische sein

   MS-Schub oder MRT-Beweis einer Krankheitsaktivität (siehe Punkt d.ii. unter):

   ich. Ein klinischer MS-Schub muss durch ein neurologisches Gutachten bestätigt und zeitgleich in der Krankenakte dokumentiert werden. Wenn der klinische MS-Schub nicht in der Krankenakte dokumentiert ist, muss er von der Studienentscheidungskommission genehmigt werden, und

   ii. MRT-Beweise der Krankheitsaktivität müssen ≥ 2 eindeutige aktive Läsionen in einer MRT des Gehirns oder des Rückenmarks umfassen. Ein detaillierter MRT-Bericht oder MRT-Bilder müssen zur Überprüfung durch den neurologischen Untersucher des Standorts verfügbar sein. Eine einzigartige aktive Läsion ist wie folgt definiert:

   • Eine gadoliniumverstärkende Läsion, oder
   • Eine neue nicht anreichernde T2-Läsion im Vergleich zu einem Referenzscan, der nicht mehr als 24 Monate vor dem Screening-Besuch (Besuch -2) durchgeführt wurde.

5. Kandidat für die Behandlung mit mindestens einem der folgenden hochwirksamen DMTs:

   Cladribin, Natalizumab, Alemtuzumab, Ocrelizumab, Rituximab und Ofatumumab (nach Zulassung durch die FDA für schubförmige MS). Die Kandidatur für die Behandlung für jede DMT ist definiert als Erfüllung aller folgenden Kriterien:

   • Keine vorherige Krankheitsaktivität mit dem DMT-Kandidaten und
   • Keine Kontraindikation für den Kandidaten DMT und
   • Keine Behandlung mit dem Kandidaten-DMT in den 12 Monaten vor dem Screening.
6. Abschluss der SARS-CoV-2-Impfserie ≥ 14 Tage vor Randomisierung (Tag 0).
7. Positiv für VZV-Antikörper oder Abschluss mindestens einer Dosis des Varicella-Zoster-Glykoprotein-E (gE)-Shingrix-Impfstoffs mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung (Tag 0).
8. Versicherungs- oder öffentliche Finanzierungsgenehmigung für MS-Behandlung mit mindestens einem DMT-Kandidaten und
9. Fähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten und nach Meinung des Prüfarztes eine Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

1. Diagnose der primär progredienten Multiplen Sklerose (MS) nach den McDonald-Kriterien von 2017
2. Vorgeschichte von Neuromyelitis optica oder Anti-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (Anti-MOG)-Antikörpern im Zusammenhang mit Enzephalomyelitis
3. Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Von der FDA oder MHRA zur Vorbeugung oder Behandlung von SARS-CoV-2 zugelassene Wirkstoffe gelten nicht als Prüfpräparate.

4. Eines der Folgenden innerhalb eines Monats vor der Randomisierung (Tag 0):

   1. Beginn eines akuten MS-Schubs, oder
   2. Behandlung mit intravenösem Methylprednisolon 1000 mg/Tag für 3 Tage oder gleichwertig.
5. Einleitung von Natalizumab, Alemtuzumab, Ocrelizumab oder Rituximab zwischen Screening-Besuch (Besuch -2) und Randomisierung (Tag 0)
6. Gehirn-MRT oder Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die auf die Diagnose einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) hinweisen
7. Vorgeschichte von Zytopenie im Einklang mit der Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
8. Vorhandensein von ungeklärter Zytopenie, Polyzythämie, Thrombozythämie oder Leukozytose
9. Anamnese einer Sichelzellenanämie oder einer anderen Hämoglobinopathie

10. Nachweis einer früheren oder aktuellen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, einschließlich behandelter Hepatitis B oder Hepatitis C

    -Hinweis: Hepatitis-B-Oberflächenantikörper nach einer Hepatitis-B-Immunisierung gelten nicht als Beweis für eine frühere Infektion.

11. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer leichten bis schweren Zirrhose

12. Lebererkrankung mit Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen:

    1. Gesamtbilirubin ≥ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin

       • 3,0 mal die ULN bei Vorhandensein von Gilbert-Syndrom, oder
    2. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 2,0-facher ULN.
13. Positiver SARS-CoV-2-PCR-Test oder alternativer Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT) gemäß institutionellen Standards innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung (Tag 0).
14. Nachweis einer HIV-Infektion
15. Positive QuantiFERON - TB Gold-, TB Gold Plus- oder T-SPOT®.TB-Testergebnisse (z. B. Bluttestergebnisse. Der Tuberkulintest mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) kann die Testergebnisse von QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus oder T-SPOT®.TB ersetzen.
16. Aktive virale, bakterielle, endoparasitäre oder opportunistische Infektionen
17. Aktive invasive Pilzinfektion
18. Krankenhausaufenthalt zur Behandlung von Infektionen oder parenteralen (IV oder IM) antibakteriellen, antiviralen, antimykotischen oder antiparasitären Mitteln innerhalb der 30 Tage vor der Randomisierung (Tag 0), es sei denn, es liegt eine Genehmigung eines Spezialisten für Infektionskrankheiten vor
19. Erhalt von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Wochen nach Randomisierung (Tag 0)

20. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, einschließlich:

    1. Arrhythmie, die eine Behandlung mit einer beliebigen Antiarrhythmietherapie erfordert, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Betablocker für intermittierende ventrikuläre Extrasystolen

    2. Koronare Herzkrankheit mit einer dokumentierten Diagnose von:

       • Chronische Belastungs-Angina, oder
       • Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz.

    3. Anzeichen einer Herzklappenerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

       • Mittelschwere bis schwere Klappenstenose oder -insuffizienz,
       • Symptomatischer Mitralklappenprolaps oder
       • Vorhandensein einer prothetischen Mitral- oder Aortenklappe.
21. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
22. Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2 gemäß der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
23. Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1)
24. Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hgb) < 70 % vorhergesagt
25. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c >8 %

26. Malignität in der Anamnese, mit Ausnahme von adäquat behandeltem lokalisiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.

    -Hinweis: Bösartige Erkrankungen, für die der Teilnehmer vor der Randomisierung (Tag 0) als geheilt beurteilt wird, werden vom Studienentscheidungsausschuss individuell geprüft.

27. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer mittelschweren bis schweren rheumatologischen Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

    • systemischer Lupus erythematös
    • systemische Sklerose
    • rheumatoide Arthritis
    • Sjögren-Syndrom
    • Polymyositis
    • Dermatomyositis
    • Mischkollagenose
    • Polymyalgia rheumatica
    • Polychondritis
    • Sarkoidose
    • Vaskulitis-Syndrome oder
    • nicht näher bezeichnete Kollagenose.
28. Vorhandensein einer aktiven peptischen Ulkuskrankheit, definiert als endoskopische oder radiologische Diagnose von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren
29. Vorgeschichte von AHSCT
30. Vorgeschichte der Transplantation solider Organe
31. Positiver Schwangerschaftstest oder Stillzeit
32. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, wirksame Mittel zur Empfängnisverhütung anzuwenden
33. Irreversible Sterilität als Nebenwirkung der Therapie nicht bereitwillig zu akzeptieren oder zu verstehen
34. Psychiatrische Erkrankung, geistige Behinderung oder kognitive Dysfunktion, die schwerwiegend genug ist, um die Compliance oder Einwilligung nach Aufklärung zu beeinträchtigen
35. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen von Mäusen, Kaninchen oder Escherichia coli stammende Proteine
36. Alle metallischen Materialien oder elektronischen Geräte im Körper oder Zustände, die den Teilnehmer daran hindern, sich einer MRT mit Gadolinium-Gabe zu unterziehen
37. Vorhandensein oder Vorgeschichte von ischämischen zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf transiente ischämische Attacken, Subarachnoidalblutung, zerebrale Thrombose, zerebrale Embolie oder zerebrale Blutung

38. Vorhandensein oder Vorgeschichte anderer neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Zentralnervensystem (ZNS) oder Rückenmarkstumor
    • metabolische oder infektiöse Ursache der Myelopathie
    • genetisch vererbte progressive ZNS-Erkrankung
    • ZNS-Sarkoidose oder
    • systemische Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise eine fortschreitende neurologische Erkrankung verursachen oder die Fähigkeit zur Durchführung der Studienbewertungen beeinträchtigen.
39. Das Vorhandensein einer medizinischen Komorbidität, die der Prüfarzt feststellt, wird das Risiko einer Behandlungsmortalität signifikant erhöhen, oder
40. Vorhandensein einer anderen Begleiterkrankung, die der Prüfarzt für unvereinbar mit der Teilnahme an der Studie hält.