Лучшее доступное лечение по сравнению с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе (BEAT-MS) (BEAT-MS)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Диагностика рассеянного склероза (РС) по критериям McDonald 2017 г.
2. (Курцке) Расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS) ≤ 6,0 на момент рандомизации (день 0)

3. Аномалии T2 на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, соответствующие критериям МРТ Макдональда 2017 года для распространения в космосе

   -- Подробный отчет МРТ или изображения МРТ должны быть доступны исследователю-неврологу на объекте для ознакомления.

4. Высокоактивный резистентный к лечению рецидивирующий рассеянный склероз, определяемый как ≥ 2 эпизодов активности заболевания за 36 месяцев до визита для скрининга (посещение -2). Два эпизода активности заболевания будут клиническим рецидивом РС или свидетельством МРТ активности заболевания РС и должны соответствовать всем критериям, описанным ниже:

   1. По крайней мере, один эпизод активности заболевания должен произойти после ≥ 1 месяца лечения пероральным ДМТ, одобренным FDA или MHRA для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, или моноклональными антителами, в частности: диметилфумарат (Tecfidera®), дироксимела фумарат, терифлуномид. (Aubagio®), кладрибин (Mavenclad®), даклизумаб (Zinbryta®), сипонимод (Mayzent®), озанимод, финголимод (Gilenya®), ритуксимаб (Rituxan®), окрелизумаб (Ocrevus®), натализумаб (Tysabri®), алемтузумаб (Campath®, Lemtrada®) или офатумумаб (Arzerra®) и
   2. По крайней мере, один эпизод активности заболевания должен иметь место в течение 12 месяцев до визита для скрининга (посещение -2), и
   3. По крайней мере, один эпизод активности заболевания должен быть клиническим рецидивом РС (см. пункт c.i. ниже). Другой(ие) эпизод(ы) должен произойти по крайней мере за один месяц до или после начала клинического рецидива РС и должен быть либо другим клиническим

   Рецидив рассеянного склероза или МРТ-признаки активности заболевания (см. пункт d.ii. ниже):

   я. Клинический рецидив рассеянного склероза должен быть подтвержден оценкой невролога и одновременно задокументирован в медицинской карте. Если клинический рецидив рассеянного склероза не задокументирован в медицинской карте, он должен быть одобрен комитетом по рассмотрению результатов исследования, и

   II. МРТ-признаки активности заболевания должны включать ≥ 2 уникальных активных очагов на МРТ головного или спинного мозга. Детальный отчет МРТ или изображения МРТ должны быть доступны исследователю-неврологу учреждения для ознакомления. Уникальное активное поражение определяется как одно из следующего:

   • Поражение, усиливающее гадолиний, или
   • Новое неконтрастирующее поражение Т2 по сравнению с эталонным сканированием, полученным не более чем за 24 месяца до визита для скрининга (посещение -2).

5. Кандидат на лечение по крайней мере одним из следующих высокоэффективных DMT:

   Кладрибин, натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, ритуксимаб и офатумумаб (после одобрения FDA для лечения рецидивирующего рассеянного склероза). Кандидат на лечение для каждого ДМТ определяется как отвечающий всем следующим требованиям:

   • Отсутствие предшествующей активности заболевания с кандидатом ДМТ, и
   • Нет противопоказаний к кандидату ДМТ, и
   • Отсутствие лечения кандидатом ДМТ в течение 12 месяцев до скрининга.
6. Завершение серии вакцинации против SARS-CoV-2 за ≥ 14 дней до рандомизации (день 0).
7. Положительный результат на антитела к VZV или завершение введения как минимум одной дозы вакцины Shingrix на основе гликопротеина E (gE) ветряной оспы как минимум за 4 недели до рандомизации (день 0).
8. Одобрение страховки или государственного финансирования для лечения РС по крайней мере с одним кандидатом на ДМТ, и
9. Способность соблюдать процедуры исследования и давать информированное согласие, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в этом исследовании:

1. Диагностика первично-прогрессирующего рассеянного склероза (РС) по критериям McDonald 2017 г.
2. Анамнез оптиконевромиелита или анти-миелиновых олигодендроцитарных гликопротеиновых (анти-MOG) антител, ассоциированных с энцефаломиелитом
3. Предшествующее лечение исследуемым агентом в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Агенты, разрешенные FDA или MHRA для профилактики или лечения SARS-CoV-2, не считаются исследуемыми.

4. Любое из следующего в течение одного месяца до рандомизации (день 0):

   1. Начало острого рецидива рассеянного склероза или
   2. Лечение внутривенным введением метилпреднизолона по 1000 мг/сут в течение 3 дней или эквивалентом.
5. Начало лечения натализумабом, алемтузумабом, окрелизумабом или ритуксимабом между визитом для скрининга (визит-2) и рандомизацией (день 0)
6. МРТ головного мозга или исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ), указывающее на диагноз прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
7. Цитопения в анамнезе соответствует диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС).
8. Наличие необъяснимой цитопении, полицитемии, тромбоцитемии или лейкоцитоза
9. История серповидноклеточной анемии или другой гемоглобинопатии

10. Доказательства перенесенной или текущей инфекции гепатита В или гепатита С, включая пролеченный гепатит В или гепатит С.

    -Примечание: Поверхностные антитела к гепатиту В после иммунизации против гепатита В не считаются свидетельством перенесенной инфекции.

11. Наличие или наличие в анамнезе цирроза печени от легкой до тяжелой степени

12. Заболевание печени с наличием любого из следующего:

    1. Общий билирубин ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин

       • в 3,0 раза выше ВГН при синдроме Жильбера или
    2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) в ≥ 2,0 раза выше ВГН.
13. Положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2 или альтернативного теста амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) в соответствии с институциональными стандартами в течение 14 дней до рандомизации (день 0).
14. Доказательства ВИЧ-инфекции
15. Положительные результаты теста QuantiFERON — TB Gold, TB Gold Plus или T-SPOT®.TB (например, результаты анализа крови. Туберкулиновый тест на очищенные производные протеина (PPD) можно заменить результатами тестов QuantiFERON - TB Gold, TB Gold Plus или T-SPOT®.TB.
16. Активные вирусные, бактериальные, эндопаразитарные или оппортунистические инфекции
17. Активная инвазивная грибковая инфекция
18. Госпитализация для лечения инфекций или парентерального (в/в или в/м) антибактериального, противовирусного, противогрибкового или противопаразитарного лечения в течение 30 дней до рандомизации (день 0), если не получено разрешение от специалиста по инфекционным заболеваниям.
19. Получение живых или живых аттенуированных вакцин в течение 6 недель после рандомизации (день 0)

20. Наличие или наличие в анамнезе клинически значимого сердечного заболевания, включая:

    1. Аритмия, требующая лечения любой антиаритмической терапией, за исключением низких доз бета-блокатора при перемежающейся экстрасистолии желудочков.

    2. Ишемическая болезнь сердца с документально подтвержденным диагнозом:

       • Хроническая стенокардия напряжения или
       • Признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности.

    3. Признаки заболевания сердечного клапана, включая любое из следующего:

       • Умеренный или тяжелый стеноз или недостаточность клапана,
       • Симптоматический пролапс митрального клапана или
       • Наличие протезов митрального или аортального клапана.
21. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
22. Нарушение функции почек определяется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73. m^2 в соответствии с формулой Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)
23. Объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1)
24. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (с поправкой на Hgb) <70% от ожидаемого
25. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как HbA1c >8%

26. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного локализованного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.

    -Примечание. Злокачественные новообразования, от которых участник считается вылеченным до рандомизации (день 0), будут рассматриваться на индивидуальной основе комитетом по рассмотрению результатов исследования.

27. Наличие или наличие в анамнезе любого ревматологического аутоиммунного заболевания средней или тяжелой степени, требующего лечения, включая, помимо прочего, следующее:

    • системная красная волчанка
    • системный склероз
    • ревматоидный артрит
    • Синдром Шегрена
    • полимиозит
    • дерматомиозит
    • смешанное заболевание соединительной ткани
    • ревматическая полимиалгия
    • полихондрит
    • саркоидоз
    • васкулитные синдромы или
    • неуточненное коллагеновое сосудистое заболевание.
28. Наличие активной язвенной болезни, определяемой как эндоскопический или рентгенологический диагноз язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.
29. Предыдущая история AHSCT
30. Предыдущая история трансплантации твердых органов
31. Положительный тест на беременность или кормление грудью
32. Неспособность или нежелание использовать эффективные средства контроля над рождаемостью
33. Неспособность добровольно принять или осознать необратимое бесплодие как побочный эффект терапии
34. Психическое заболевание, умственная отсталость или когнитивная дисфункция, достаточно серьезная, чтобы помешать соблюдению или информированному согласию
35. Гиперчувствительность к мышиным, кроличьим белкам или белкам, полученным из Escherichia coli, в анамнезе.
36. Любой металлический материал или электронное устройство в теле или состояние, препятствующее прохождению участником МРТ с введением гадолиния.
37. Наличие или история ишемических цереброваскулярных нарушений, включая, помимо прочего, транзиторную ишемическую атаку, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный тромбоз, церебральную эмболию или церебральное кровоизлияние

38. Наличие или наличие в анамнезе других неврологических расстройств, включая, помимо прочего:

    • опухоль центральной нервной системы (ЦНС) или спинного мозга
    • метаболическая или инфекционная причина миелопатии
    • наследственное прогрессирующее заболевание ЦНС
    • саркоидоз ЦНС или
    • системные аутоиммунные расстройства, потенциально вызывающие прогрессирующее неврологическое заболевание или влияющие на способность выполнять исследовательские оценки.
39. Наличие любого сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, значительно увеличивает риск смертности от лечения, или
40. Наличие любого другого сопутствующего заболевания, которое исследователь считает несовместимым с участием в исследовании.