Efficacité, innocuité et pharmacocinétique des doses croissantes de moxidectine par rapport à l'ivermectine contre Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Il s'agit d'un essai clinique randomisé de phase 2a en simple aveugle et de phase 2b en double aveugle, qui vise à déterminer l'efficacité et l'innocuité de (2a) sept doses orales croissantes de moxidectine chez 210 adultes infectés par S. stercoralis, à savoir un placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg au Laos et (2b) la dose recommandée de moxidectine (c'est-à-dire la dose la plus prometteuse identifiée dans l'essai A ; entre 2 et 12 mg) par rapport à la dose de traitement standard d'ivermectine (200 µg/kg) chez 245 adultes infectés par S. stercoralis au Laos et au Cambodge. Une étude pharmacocinétique/dynamique intégrée à l'essai a pour objectif de mesurer la disposition de la moxidectine chez les adultes et de déterminer les paramètres pharmacocinétiques (PK) de population de la dose optimale de moxidectine dans le traitement de S. stercoralis.

L'objectif principal est de déterminer la dose-réponse de la moxidectine sur la base des taux de guérison (RC) contre S. stercoralis et de quantifier l'efficacité de la dose recommandée par rapport au traitement standard (ivermectine) chez l'adulte.

Les objectifs secondaires de l'essai sont : l'évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité des régimes de traitement dose-dépendants, l'évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité de la moxidectine par rapport à l'ivermectine, la comparaison du taux de réduction des larves (LRR) des différents régimes de traitement contre S stercoralis (essai 2a,b), détermination d'une corrélation exposition-réponse (y compris Cmax, aire sous la courbe (ASC) et tmax) de la moxidectine chez l'adulte, comparaison de l'exposition-réponse de la moxidectine à l'aide de sang veineux et capillaire, évaluation du taux de guérison des différents régimes de traitement à la moxidectine contre la co-infection et la détermination des paramètres PK de population de la dose optimale de moxidectine dans le traitement de S. stercoralis.

Après avoir obtenu le consentement éclairé de chaque individu, les antécédents médicaux des participants seront évalués à l'aide d'un questionnaire standardisé, en plus d'un examen clinique effectué par le médecin de l'étude avant le traitement. L'inscription sera basée sur la collecte et l'analyse par une méthode quantitative de Baermann (en double) de trois échantillons de selles. La randomisation des participants dans les différents bras de traitement sera stratifiée en fonction de l'intensité de l'infection. Les adultes seront également interrogés avant le traitement, 3 et 24 heures ainsi que 21 jours après le traitement sur la survenue d'événements indésirables (EI). L'efficacité du traitement sera déterminée 21 jours après le traitement en prélevant trois autres échantillons de selles. Tous les échantillons de selles seront examinés avec des dosages de Baermann en double enregistrés quantitativement. La co-infection par T. trichiura, A. lumbricoides et l'infection par l'ankylostome sera identifiée à l'aide de frottis épais de Kato-Katz en double sur des échantillons de selles.

Un sous-échantillon d'adultes sera en outre échantillonné par piqûre au doigt pour un micro-échantillonnage à 0, 2, 4, 8, 24 et 72 heures, 7 et 21 jours après le traitement pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques (phase d'essai 2a) et à des fenêtres de temps définies, qui sont basés sur le modèle PK obtenu à partir de l'essai 2a (phase d'essai 2b). Pour la validation de la méthode analytique, le sous-échantillon d'un bras de l'étude (8 mg, phase d'essai 2a) subira un prélèvement de sang veineux en plus de la piqûre au doigt.

Une analyse de cas disponible (ensemble complet d'analyses selon le principe de l'intention de traiter) sera effectuée, incluant tous les sujets avec des données de point final primaires. En complément, une analyse par protocole sera effectuée. Les CR seront calculés comme le pourcentage de sujets positifs aux larves au départ qui deviennent négatifs aux larves après le traitement. Les larves par gramme (LPG) d'échantillon de selles seront évaluées en calculant la moyenne du nombre de larves à partir des trois tests de Baermann en double et divisée par la quantité moyenne pondérée de ces échantillons de selles. Le LRR sera calculé comme suit : (LRR = (1-(moyenne au suivi/moyenne au départ))*100) Les moyennes géométriques et arithmétiques du nombre de larves seront calculées pour les différents bras de traitement avant et après le traitement afin d'évaluer la Les LRR. La méthode de rééchantillonnage bootstrap avec 2 000 répétitions sera utilisée pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les LRR. Des modèles Emax utilisant le progiciel de recherche de dose de l'environnement logiciel statistique R seront mis en œuvre pour prédire les courbes dose-réponse en termes de CR et de LRR.