Wirksamkeit, Sicherheit und PK steigender Dosierungen von Moxidectin im Vergleich zu Ivermectin gegen Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Dies ist eine einfach verblindete Phase 2a und eine doppelblinde, randomisierte klinische Phase 2b Studie, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Sicherheit von (2a) sieben aufsteigenden oralen Moxidectin-Dosierungen bei 210 mit S. stercoralis infizierten Erwachsenen zu bestimmen, nämlich Placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg in Laos und (2b) die empfohlene Dosis Moxidectin (d. h. die vielversprechendste Dosis, die in Studie A identifiziert wurde; zwischen 2 und 12 mg) im Vergleich zur Standardbehandlungsdosis von Ivermectin (200 µg/kg) bei 245 mit S. stercoralis infizierten Erwachsenen in Laos und Kambodscha. Eingebettet in die Studie ist eine pharmakokinetische/-dynamische Studie mit dem Ziel, die Moxidectin-Disposition bei Erwachsenen zu messen und populationspharmakokinetische (PK) Parameter der optimalen Moxidectin-Dosis bei der Behandlung von S. stercoralis zu bestimmen.

Das primäre Ziel besteht darin, die Dosis-Wirkungs-Wirkung von Moxidectin auf der Grundlage der Heilungsraten (CR) gegen S. stercoralis zu bestimmen und die Wirksamkeit der empfohlenen Dosis gegenüber der Standardbehandlung (Ivermectin) bei Erwachsenen zu quantifizieren.

Die sekundären Ziele der Studie sind: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der dosisabhängigen Behandlungsschemata, Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Moxidectin im Vergleich zu Ivermectin, Vergleich der Larvenreduktionsrate (LRR) der verschiedenen Behandlungsschemata gegen S stercoralis (Studie 2a,b), Bestimmung einer Expositions- (einschließlich Cmax, Fläche unter der Kurve (AUC) und tmax) -Wirkungs-Korrelation von Moxidectin bei Erwachsenen, Vergleich der Expositions-Wirkungs-Reaktion von Moxidectin unter Verwendung von venösem und kapillarem Blut, Auswertung der Heilungsrate der verschiedenen Moxidectin-Behandlungsschemata gegen Co-Infektion und die Bestimmung der Populations-PK-Parameter der optimalen Moxidectin-Dosis bei der Behandlung von S. stercoralis.

Nach Einholung der Einverständniserklärung jeder Person wird die Krankengeschichte der Teilnehmer mit einem standardisierten Fragebogen erhoben, zusätzlich zu einer klinischen Untersuchung durch den Studienarzt vor der Behandlung. Die Registrierung basiert auf der Sammlung und Analyse von drei Stuhlproben durch eine quantitative Baermann-Methode (in Duplikaten). Die Randomisierung der Teilnehmer in die verschiedenen Behandlungsarme erfolgt stratifiziert nach Infektionsintensität. Die Erwachsenen werden außerdem vor der Behandlung, 3 und 24 Stunden sowie 21 Tage nach der Behandlung zum Auftreten unerwünschter Ereignisse (AE) befragt. Die Wirksamkeit der Behandlung wird 21 Tage nach der Behandlung bestimmt, indem weitere drei Stuhlproben entnommen werden. Alle Stuhlproben werden mit doppelten Baermann-Assays untersucht, die quantitativ aufgezeichnet werden. Koinfektionen mit T. trichiura, A. lumbricoides und Hakenwurminfektionen werden anhand doppelter dicker Kato-Katz-Abstriche auf Stuhlproben identifiziert.

Eine Teilstichprobe von Erwachsenen wird außerdem 0, 2, 4, 8, 24 und 72 Stunden, 7 und 21 Tage nach der Behandlung mittels Fingerstich für Mikroproben entnommen, um pharmakokinetische Parameter (Studienphase 2a) und in definierten Zeitfenstern zu bewerten. die auf dem aus Studie 2a (Studienphase 2b) gewonnenen PK-Modell basieren. Zur Validierung des Analyseverfahrens wird der Teilprobe eines Studienarms (8 mg, Studienphase 2a) zusätzlich zur Fingerpunktion eine venöse Blutentnahme unterzogen.

Es wird eine verfügbare Fallanalyse (vollständiger Analysesatz nach dem Intention-to-treat-Prinzip) durchgeführt, einschließlich aller Probanden mit primären Endpunktdaten. Ergänzend wird eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt. CRs werden als Prozentsatz der Larven-positiven Probanden zu Studienbeginn berechnet, die nach der Behandlung Larven-negativ werden. Larven pro Gramm (LPG) Stuhlprobe wird bewertet, indem der Mittelwert der Larvenzählungen aus den drei doppelten Baermann-Assays berechnet und durch die mittlere gewichtete Menge dieser Stuhlproben dividiert wird. Die LRR wird wie folgt berechnet: (LRR = (1-(Mittelwert bei Follow-up/Mittelwert bei Studienbeginn))*100) Die geometrischen und arithmetischen Mittelwerte der Larvenzahlen werden für die verschiedenen Behandlungsarme vor und nach der Behandlung berechnet, um die Entsprechung zu beurteilen LRRs. Die Bootstrap-Resampling-Methode mit 2.000 Wiederholungen wird verwendet, um 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) für LRRs zu berechnen. Emax-Modelle, die das Dosisfindungspaket der statistischen Softwareumgebung R verwenden, werden implementiert, um die Dosis-Antwort-Kurven in Bezug auf CRs und LRRs vorherzusagen.