Efficacia, sicurezza e farmacocinetica dei dosaggi crescenti di moxidectina rispetto a ivermectina contro lo Strongyloides stercoralis (StrongMoxi)

Si tratta di uno studio clinico randomizzato di fase 2a in singolo cieco e di fase 2b in doppio cieco, che mira a determinare l'efficacia e la sicurezza di (2a) sette dosaggi crescenti di moxidectina orale in 210 adulti infetti da S. stercoralis, vale a dire placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg in laotiano e (2b) la dose raccomandata di moxidectina (ovvero il dosaggio più promettente identificato nello studio A; tra 2 e 12 mg) rispetto alla dose di trattamento standard di ivermectina (200 µg/kg) in 245 adulti infetti da S. stercoralis in Laos e Cambogia. Incorporato nello studio è uno studio farmacocinetico/dinamico con l'obiettivo di misurare la disponibilità di moxidectina negli adulti e di determinare i parametri farmacocinetici (PK) della popolazione della dose ottimale di moxidectina nel trattamento di S. stercoralis.

L'obiettivo primario è determinare la dose-risposta della moxidectina sulla base dei tassi di guarigione (CR) contro S. stercoralis e quantificare l'efficacia della dose raccomandata per il trattamento standard (ivermectina) negli adulti.

Gli obiettivi secondari dello studio sono: valutazione della sicurezza e tollerabilità dei regimi di trattamento dose-dipendenti, valutazione della sicurezza e tollerabilità della moxidectina rispetto all'ivermectina, confronto del tasso di riduzione delle larve (LRR) dei diversi regimi di trattamento contro S stercoralis (prova 2a,b), determinazione di una correlazione tra esposizione-risposta (inclusi Cmax, area sotto la curva (AUC) e tmax) della moxidectina negli adulti, confronto dell'esposizione-risposta alla moxidectina utilizzando sangue venoso e capillare, valutazione del tasso di guarigione dei diversi regimi di trattamento con moxidectina contro la co-infezione e la determinazione dei parametri farmacocinetici della popolazione della dose ottimale di moxidectina nel trattamento di S. stercoralis.

Dopo aver ottenuto il consenso informato da ciascun individuo, la storia medica dei partecipanti sarà valutata con un questionario standardizzato, oltre a un esame clinico effettuato dal medico dello studio prima del trattamento. L'arruolamento si baserà sulla raccolta e l'analisi con un metodo Baermann quantitativo (in duplicato) di tre campioni di feci. La randomizzazione dei partecipanti nei diversi bracci di trattamento sarà stratificata in base all'intensità dell'infezione. Gli adulti saranno anche intervistati prima del trattamento, 3 e 24 ore e 21 giorni dopo il trattamento in merito al verificarsi di eventi avversi (AE). L'efficacia del trattamento sarà determinata 21 giorni dopo il trattamento raccogliendo altri tre campioni di feci. Tutti i campioni di feci saranno esaminati con dosaggi Baermann duplicati registrati quantitativamente. La co-infezione con T. trichiura, A. lumbricoides e infezione da anchilostomi sarà identificata utilizzando doppi strisci Kato-Katz spessi su campioni di feci.

Un sottocampione di adulti verrà ulteriormente campionato utilizzando la puntura del dito per il micro campionamento a 0, 2, 4, 8, 24 e 72 ore, 7 e 21 giorni dopo il trattamento per valutare i parametri farmacocinetici (fase di prova 2a) e in finestre temporali definite, che si basano sul modello PK ottenuto dalla prova 2a (fase di prova 2b). Per la convalida del metodo analitico, il sottocampione di un braccio dello studio (8 mg, fase sperimentale 2a) sarà sottoposto a prelievo di sangue venoso oltre alla puntura del dito.

Verrà eseguita un'analisi del caso disponibile (analisi completa impostata secondo l'intenzione di trattare il principio), inclusi tutti i soggetti con dati dell'endpoint primario. Supplementare, verrà condotta un'analisi per protocollo. I CR saranno calcolati come la percentuale di soggetti larve-positivi al basale che diventano larve-negativi dopo il trattamento. Il campione di feci di larve per grammo (LPG) sarà valutato calcolando la media dei conteggi di larve dai tre test Baermann duplicati e divisa per la quantità media ponderata di questi campioni di feci. L'LRR sarà calcolato come segue: (LRR = (1-(media al follow-up/media al basale))*100) I conteggi medi geometrici e aritmetici delle larve saranno calcolati per i diversi bracci di trattamento prima e dopo il trattamento per valutare il corrispondente LRR. Il metodo di ricampionamento Bootstrap con 2.000 replicati verrà utilizzato per calcolare gli intervalli di confidenza al 95% (IC) per gli LRR. I modelli Emax che utilizzano il pacchetto di determinazione della dose dell'ambiente software statistico R saranno implementati per prevedere le curve dose-risposta in termini di CR e LRR.