Effektivitet, sikkerhed og PK af stigende doser af moxidectin versus ivermectin mod Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Dette er et fase 2a enkeltblindet og et fase 2b dobbeltblindet randomiseret klinisk forsøg, som har til formål at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​(2a) syv stigende orale moxidectin-doser hos 210 voksne inficeret med S. stercoralis, nemlig placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg i Lao og (2b) den anbefalede dosis moxidectin (dvs. den mest lovende dosis identificeret i forsøg A; mellem 2-12 mg) sammenlignet med standardbehandlingsdosis af ivermectin (200 µg/kg) hos 245 voksne inficeret med S. stercoralis i Lao og Cambodja. Indlejret i forsøget er et farmakokinetisk/dynamisk studie med det mål at måle moxidectin-disposition hos voksne og at bestemme populationsfarmakokinetiske (PK) parametre for den optimale dosis af moxidectin i behandlingen af ​​S. stercoralis.

Det primære formål er at bestemme dosis-responsen af ​​moxidectin baseret på helbredelsesrater (CR) mod S. stercoralis og at kvantificere effektiviteten af ​​den anbefalede dosis til standardbehandlingen (ivermectin) hos voksne.

De sekundære formål med forsøget er: Evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​de dosisafhængige behandlingsregimer, evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​moxidectin sammenlignet med ivermectin, sammenligning af larvereduktionshastigheden (LRR) af de forskellige behandlingsregimer mod S stercoralis (forsøg 2a,b), bestemmelse af en eksponerings- (inklusive Cmax, area under kurve (AUC) og tmax) -responskorrelation af moxidectin hos voksne, sammenligning af eksponeringsresponsen af ​​moxidectin ved brug af venøst ​​og kapillært blod, evaluering af helbredelseshastigheden af ​​de forskellige moxidectin-behandlingsregimer mod co-infektion og bestemmelse af populationens PK-parametre for den optimale dosis af moxidectin i behandlingen af ​​S. stercoralis.

Efter at have indhentet informeret samtykke fra hver enkelt, vil deltagernes sygehistorie blive vurderet med et standardiseret spørgeskema, foruden en klinisk undersøgelse foretaget af undersøgelseslægen før behandling. Tilmelding vil være baseret på indsamling og analyse ved hjælp af en kvantitativ Baermann-metode (i dubletter) af tre afføringsprøver. Randomisering af deltagere i de forskellige behandlingsarme vil blive stratificeret efter infektionens intensitet. De voksne vil også blive interviewet før behandling, 3 og 24 timer samt 21 dage efter behandling om forekomsten af ​​bivirkninger (AE). Effektiviteten af ​​behandlingen vil blive bestemt 21 dage efter behandlingen ved at indsamle yderligere tre afføringsprøver. Alle afføringsprøver vil blive undersøgt med dobbelte Baermann-assays, der registreres kvantitativt. Samtidig infektion med T. trichiura, A. lumbricoides og hageorm infektion vil blive identificeret ved hjælp af dobbelt Kato-Katz tyk udstrygning på afføringsprøver.

En delprøve af voksne vil yderligere blive udtaget ved hjælp af fingerprikning til mikroprøvetagning 0, 2, 4, 8, 24 og 72 timer, 7 og 21 dage efter behandling for at evaluere farmakokinetiske parametre (forsøgsfase 2a) og ved definerede tidsvinduer, der er baseret på PK-modellen opnået fra forsøg 2a (forsøgsfase 2b). Til validering af analysemetoden vil delprøven fra en undersøgelsesarm (8 mg, forsøgsfase 2a) gennemgå venøs blodprøve ud over fingerprikning.

En tilgængelig case-analyse (fuldt analysesæt efter intention to treat-princippet) vil blive udført, herunder alle forsøgspersoner med primære slutpunktsdata. Supplerende vil der blive udført en pr-protokolanalyse. CR'er vil blive beregnet som procentdelen af ​​larve-positive forsøgspersoner ved baseline, som bliver larve-negative efter behandling. Larver pr. gram (LPG) afføringsprøve vil blive vurderet ved at beregne middelværdien af ​​larveantallet fra de tre dobbelte Baermann-assays og divideret med den gennemsnitlige vægtede mængde af disse afføringsprøver. LRR vil blive beregnet som følger: (LRR = (1-(middel ved opfølgning/middel ved baseline))*100) Geometriske og aritmetiske gennemsnitlige larvetællinger vil blive beregnet for de forskellige behandlingsarme før og efter behandling for at vurdere den tilsvarende LRR'er. Bootstrap resampling-metode med 2.000 replikater vil blive brugt til at beregne 95 % konfidensintervaller (CI'er) for LRR'er. Emax-modeller, der anvender dosisfindingspakken i det statistiske softwaremiljø R, vil blive implementeret til at forudsige dosis-respons-kurverne i form af CR'er og LRR'er.