Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika vzestupných dávek Moxidectinu versus Ivermectin proti Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Toto je fáze 2a jednoduše zaslepená a fáze 2b dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie, jejímž cílem je určit účinnost a bezpečnost (2a) sedmi vzestupných perorálních dávek moxidektinu u 210 dospělých infikovaných S. stercoralis, konkrétně placeba, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg v Lao a (2b) doporučená dávka moxidektinu (tj. nejslibnější dávka identifikovaná ve studii A; mezi 2–12 mg) ve srovnání se standardní léčebnou dávkou ivermektinu (200 µg/kg) u 245 dospělých infikovaných S. stercoralis v Lao a Kambodži. Součástí studie je farmakokinetická/dynamická studie s cílem změřit dispozice moxidektinu u dospělých a stanovit populační farmakokinetické (PK) parametry optimální dávky moxidektinu v léčbě S. stercoralis.

Primárním cílem je stanovit dávkovou odezvu moxidektinu na základě míry vyléčení (CR) proti S. stercoralis a kvantifikovat účinnost doporučené dávky ke standardní léčbě (ivermektin) u dospělých.

Sekundárními cíli studie jsou: Vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti dávkově závislých léčebných režimů, vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti moxidektinu ve srovnání s ivermektinem, srovnání míry redukce larev (LRR) různých léčebných režimů proti S stercoralis (zkouška 2a,b), stanovení korelace expozice- (včetně Cmax, plochy pod křivkou (AUC) a tmax)-odezva moxidektinu u dospělých, srovnání expozice-odpověď moxidektinu pomocí žilní a kapilární krve, vyhodnocení rychlosti vyléčení různých režimů léčby moxidektinem proti koinfekci a stanovení populačních PK parametrů optimální dávky moxidektinu při léčbě S. stercoralis.

Po získání informovaného souhlasu od každého jednotlivce bude kromě klinického vyšetření provedeného lékařem studie před léčbou posouzena anamnéza účastníků pomocí standardizovaného dotazníku. Zápis bude založen na odběru a analýze pomocí kvantitativní Baermannovy metody (v duplikátech) tří vzorků stolice. Randomizace účastníků do různých léčebných ramen bude stratifikována podle intenzity infekce. Dospělí budou také dotazováni před léčbou, 3 a 24 hodin a také 21 dní po léčbě o výskytu nežádoucích účinků (AE). Účinnost léčby bude stanovena 21 dní po léčbě odběrem dalších tří vzorků stolice. Všechny vzorky stolice budou vyšetřeny pomocí duplikátů Baermannových testů zaznamenaných kvantitativně. Koinfekce T. trichiura, A. lumbricoides a měchovci bude identifikována pomocí duplicitních Kato-Katzových tlustých nátěrů na vzorcích stolice.

Dílčí vzorek dospělých bude dále odebrán pomocí píchání do prstu pro mikrovzorkování v 0, 2, 4, 8, 24 a 72 hodinách, 7 a 21 dnech po léčbě, aby se vyhodnotily farmakokinetické parametry (fáze 2a studie) a v definovaných časových oknech, které jsou založeny na PK modelu získaném ze studie 2a (fáze studie 2b). Pro validaci analytické metody bude podvzorek z jednoho ramene studie (8 mg, zkušební fáze 2a) kromě píchání do prstu podroben odběru venózní krve.

Bude provedena dostupná případová analýza (úplná analýza nastavená podle principu záměru léčit) včetně všech subjektů s primárními daty. Dodatečně bude provedena analýza podle protokolu. CR budou vypočteny jako procento jedinců pozitivních na larvy na začátku léčby, kteří se po léčbě stanou larvami negativními. Počet larev na gram (LPG) vzorku stolice bude hodnocen výpočtem průměru počtu larev ze tří duplicitních Baermannových testů a vydělen průměrným váženým množstvím těchto vzorků stolice. LRR se vypočítá následovně: (LRR = (1-(průměr při sledování/průměr na začátku))*100) Geometrický a aritmetický průměr počtu larev se vypočte pro různá léčebná ramena před a po léčbě, aby se vyhodnotila odpovídající LRR. Pro výpočet 95% intervalů spolehlivosti (CI) pro LRR bude použita metoda převzorkování bootstrap s 2 000 replikáty. Pro predikci křivek dávka-odezva z hlediska CR a LRR budou implementovány modely Emax využívající balík pro zjištění dávky statistického softwarového prostředí R.