Werkzaamheid, veiligheid en PK van stijgende doseringen van moxidectine versus ivermectine tegen Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Dit is een fase 2a enkelblinde en een fase 2b dubbelblinde gerandomiseerde klinische studie, die gericht is op het bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van (2a) zeven oplopende orale moxidectinedoseringen bij 210 volwassenen die zijn geïnfecteerd met S. stercoralis, namelijk placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg in Lao en (2b) de aanbevolen dosis moxidectine (d.w.z. de meest veelbelovende dosering geïdentificeerd in proef A; tussen 2-12 mg) in vergelijking met de standaard behandelingsdosis van ivermectine (200 µg/kg) bij 245 volwassenen geïnfecteerd met S. stercoralis in Lao en Cambodja. In de studie is een farmacokinetisch/dynamisch onderzoek ingebed met als doel de beschikbaarheid van moxidectine bij volwassenen te meten en de farmacokinetische (PK) populatieparameters van de optimale dosis moxidectine bij de behandeling van S. stercoralis te bepalen.

Het primaire doel is het bepalen van de dosis-respons van moxidectine op basis van genezingspercentages (CR) tegen S. stercoralis en het kwantificeren van de werkzaamheid van de aanbevolen dosis voor de standaardbehandeling (ivermectine) bij volwassenen.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn: evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de dosisafhankelijke behandelingsregimes, evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van moxidectine in vergelijking met ivermectine, vergelijking van de larvenreductiesnelheid (LRR) van de verschillende behandelingsregimes tegen S stercoralis (studie 2a,b), bepaling van een blootstellings- (inclusief Cmax, oppervlakte onder curve (AUC) en tmax) -responscorrelatie van moxidectine bij volwassenen, vergelijking van de blootstelling-respons van moxidectine met behulp van veneus en capillair bloed, evaluatie van het genezingspercentage van de verschillende moxidectine-behandelingsregimes tegen co-infectie en de bepaling van de PK-parameters van de populatie van de optimale dosis moxidectine bij de behandeling van S. stercoralis.

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van elk individu, zal de medische geschiedenis van de deelnemers worden beoordeeld met een gestandaardiseerde vragenlijst, naast een klinisch onderzoek uitgevoerd door de onderzoeksarts voorafgaand aan de behandeling. Inschrijving zal gebaseerd zijn op verzameling en analyse door een kwantitatieve Baermann-methode (in duplo's) van drie ontlastingsmonsters. Randomisatie van deelnemers in de verschillende behandelingsarmen zal worden gestratificeerd volgens de intensiteit van de infectie. De volwassenen zullen ook vóór de behandeling, 3 en 24 uur en 21 dagen na de behandeling worden geïnterviewd over het optreden van bijwerkingen (AE). De werkzaamheid van de behandeling wordt 21 dagen na de behandeling bepaald door nog eens drie ontlastingsmonsters te nemen. Alle ontlastingsmonsters zullen worden onderzocht met duplicaat Baermann-assays die kwantitatief worden geregistreerd. Gelijktijdige infectie met T. trichiura, A. lumbricoides en haakworminfectie zal worden geïdentificeerd met dubbele Kato-Katz dikke uitstrijkjes op ontlastingsmonsters.

Een submonster van volwassenen zal verder worden bemonsterd met behulp van vingerprikken voor microbemonstering op 0, 2, 4, 8, 24 en 72 uur, 7 en 21 dagen na de behandeling om de farmacokinetische parameters (onderzoeksfase 2a) en op gedefinieerde tijdvensters te evalueren. die zijn gebaseerd op het PK-model verdiend met proef 2a (proeffase 2b). Ter validatie van de analytische methode zal het deelmonster van één onderzoeksarm (8 mg, studiefase 2a) naast vingerprikken veneuze bloedafname ondergaan.

Er zal een beschikbare casusanalyse (volledige analyseset volgens het intention-to-treat-principe) worden uitgevoerd, inclusief alle proefpersonen met primaire eindpuntgegevens. Aanvullend zal een analyse per protocol worden uitgevoerd. CR's worden berekend als het percentage larven-positieve proefpersonen bij aanvang die na behandeling larven-negatief worden. Larven per gram (LPG) ontlastingsmonster zal worden beoordeeld door het gemiddelde van de larventellingen van de drie duplicaat-Baermann-assays te berekenen en te delen door de gemiddelde gewogen hoeveelheid van deze ontlastingsmonsters. De LRR wordt als volgt berekend: (LRR = (1-(gemiddelde bij follow-up/gemiddelde bij baseline))*100) Geometrisch en rekenkundig gemiddelde larventellingen worden berekend voor de verschillende behandelingsarmen voor en na de behandeling om de overeenkomstige LRR's. De bootstrap-herbemonsteringsmethode met 2.000 herhalingen zal worden gebruikt om 95%-betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor LRR's te berekenen. Emax-modellen die gebruikmaken van het dosisbepalingspakket van de statistische softwareomgeving R zullen worden geïmplementeerd om de dosis-responscurven te voorspellen in termen van CR's en LRR's.