A növekvő dózisú moxidektin és ivermektin hatékonysága, biztonságossága és PK-ja Strongyloides Stercoralis ellen (StrongMoxi)

Ez egy 2a fázisú egyszeresen vak és egy 2b fázisú kettős vak randomizált klinikai vizsgálat, amelynek célja a (2a) hét növekvő orális moxidektin dózis hatékonyságának és biztonságosságának meghatározása S. stercoralis-szal fertőzött 210 felnőttnél, nevezetesen a placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg Laosziban és (2b) az ajánlott adag moxidektin (azaz az A vizsgálatban azonosított legígéretesebb dózis; 2-12 mg között) az ivermektin standard kezelési dózisához képest (200 µg/kg) 245 S. stercoralis-szal fertőzött felnőttnél Laosziban és Kambodzsában. A kísérletbe beépült egy farmakokinetikai/-dinamikus vizsgálat is, amelynek célja a moxidektin diszpozíció mérése felnőtteknél, valamint a S. stercoralis kezelésében a moxidektin optimális dózisának populációs farmakokinetikai (PK) paramétereinek meghatározása.

Az elsődleges cél a moxidektin dózis-válaszának meghatározása a S. stercoralis elleni gyógyulási arány (CR) alapján, valamint a standard kezelés (ivermektin) ajánlott dózisának hatékonyságának számszerűsítése felnőtteknél.

A vizsgálat másodlagos céljai a következők: A dózisfüggő kezelési sémák biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése, a moxidektin biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése az ivermektinhez képest, a különböző kezelési módok lárvacsökkentési arányának (LRR) összehasonlítása S-vel szemben. stercoralis (2a,b vizsgálat), a moxidektin expozíció- (beleértve a Cmax-ot, görbe alatti terület (AUC) és tmax)-válasz korrelációjának meghatározása felnőtteknél, a moxidektin expozíció-válasz összehasonlítása vénás és kapilláris vérrel, értékelés a különböző moxidektin kezelési sémák koinfekció elleni gyógyulási arányának vizsgálata és a S. stercoralis kezelésében alkalmazott optimális moxidektin dózis populációs PK paramétereinek meghatározása.

Az egyes személyek tájékozott beleegyezésének megszerzése után a résztvevők kórtörténetét egy szabványosított kérdőívvel értékelik, valamint a vizsgálatot végző orvos által a kezelés előtt elvégzett klinikai vizsgálatot. A beiratkozás három székletminta kvantitatív Baermann-módszerrel (két példányban) történő gyűjtésén és elemzésén alapul. A résztvevők véletlenszerű besorolása a különböző kezelési karokba a fertőzés intenzitása szerint rétegződik. A felnőtteket a kezelés előtt, 3 és 24 órával, valamint a kezelés után 21 nappal is meghallgatják a nemkívánatos események (AE) előfordulásáról. A kezelés hatékonyságát a kezelés után 21 nappal további három székletminta vételével határozzák meg. Minden székletmintát meg kell vizsgálni a Baermann-tesztekkel, amelyeket kvantitatívan rögzítenek. A T. trichiura, A. lumbricoides és a kampósféreg-fertőzés együttes fertőzését a székletmintákon végzett Kato-Katz vastag kenet duplikátumával azonosítjuk.

A kezelést követő 0, 2, 4, 8, 24 és 72 órával, 7 és 21 nappal a kezelést követő 7. és 21. napon további ujjszúrással ujjszúrással vesznek mintát a farmakokinetikai paraméterek értékelése céljából (2a vizsgálati fázis) és meghatározott időablakok esetén, amelyek a 2a kísérletből (2b próbafázis) szerzett PK modellen alapulnak. Az analitikai módszer validálásához az egyik vizsgálati kar részmintájából (8 mg, 2a vizsgálati fázis) az ujjszúrás mellett vénás vérmintát vesznek.

Elvégezzük a rendelkezésre álló esetelemzést (a teljes elemzési készlet a kezelési szándék elvének megfelelően), beleértve az összes elsődleges végpontadatokkal rendelkező alanyt. Kiegészítésként protokollonkénti elemzést is végeznek. A CR-eket a kiindulási lárva-pozitív alanyok százalékos arányaként számítják ki, akik a kezelés után lárva-negatívvá válnak. A lárvák egy grammonkénti (LPG) székletmintáját úgy értékeljük ki, hogy kiszámítjuk a három párhuzamos Baermann-teszt lárvaszámának átlagát, és elosztjuk e székletminták átlagos súlyozott mennyiségével. Az LRR-t a következőképpen számítják ki: (LRR = (1-(átlag követéskor/átlag a kiindulási értéknél))*100) A lárvaszám geometriai és számtani átlagát a kezelés előtt és után számítják ki a különböző kezelési karoknál a megfelelő LRR-ek. A rendszer 2000 ismétléssel rendelkező Bootstrap újramintavételezési módszert használ az LRR-ek 95%-os konfidencia intervallumainak (CI-k) kiszámításához. Az R statisztikai szoftverkörnyezet dóziskereső csomagját használó Emax modelleket implementálják a dózis-válasz görbék CR-ek és LRR-ek szerinti előrejelzésére.