Effekt, säkerhet och PK av stigande doser av Moxidectin kontra Ivermectin mot Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Detta är en fas 2a enkelblindad och en fas 2b dubbelblind randomiserad klinisk prövning, som syftar till att fastställa effektivitet och säkerhet av (2a) sju stigande orala moxidectindoser hos 210 vuxna infekterade med S. stercoralis, nämligen placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg i Lao och (2b) den rekommenderade dosen moxidectin (dvs. den mest lovande dosen identifierad i försök A; mellan 2-12 mg) i jämförelse med standardbehandlingsdosen av ivermectin (200 µg/kg) hos 245 vuxna infekterade med S. stercoralis i Lao och Kambodja. Inbäddad i studien är en farmakokinetisk/dynamisk studie med målet att mäta moxidektindisposition hos vuxna och att fastställa populationsfarmakokinetiska (PK) parametrar för den optimala dosen av moxidectin vid behandling av S. stercoralis.

Det primära målet är att fastställa dos-responsen av moxidectin baserat på botningshastigheter (CR) mot S. stercoralis och att kvantifiera effekten av den rekommenderade dosen till standardbehandlingen (ivermektin) hos vuxna.

De sekundära målen för studien är: Utvärdering av säkerheten och tolerabiliteten för de dosberoende behandlingsregimerna, utvärdering av säkerheten och tolerabiliteten för moxidektin jämfört med ivermektin, jämförelse av larverminskningshastigheten (LRR) för de olika behandlingsregimerna mot S stercoralis (försök 2a,b), bestämning av en exponerings- (inklusive Cmax, area under kurva (AUC) och tmax) -responskorrelation av moxidectin hos vuxna, jämförelse av exponeringsresponsen för moxidectin med venöst och kapillärt blod, utvärdering av botningshastigheten för de olika moxidectinbehandlingsregimerna mot samtidig infektion och bestämningen av populationens PK-parametrar för den optimala dosen av moxidectin vid behandling av S. stercoralis.

Efter att ha erhållit informerat samtycke från varje individ kommer deltagarnas sjukdomshistoria att bedömas med ett standardiserat frågeformulär, förutom en klinisk undersökning utförd av studieläkaren före behandling. Registreringen kommer att baseras på insamling och analys med en kvantitativ Baermann-metod (i dubbletter) av tre avföringsprover. Randomisering av deltagare i de olika behandlingsarmarna kommer att stratifieras efter infektionens intensitet. De vuxna kommer också att intervjuas före behandling, 3 och 24 timmar samt 21 dagar efter behandling om förekomsten av biverkningar (AE). Effekten av behandlingen kommer att fastställas 21 dagar efter behandlingen genom att ta ytterligare tre avföringsprover. Alla avföringsprover kommer att undersökas med dubbla Baermann-analyser registrerade kvantitativt. Samtidig infektion med T. trichiura, A. lumbricoides och hakmasksinfektion kommer att identifieras med dubbla Kato-Katz tjocka utstryk på avföringsprover.

Ett delprov av vuxna kommer vidare att tas med hjälp av fingerstickning för mikroprovtagning 0, 2, 4, 8, 24 och 72 timmar, 7 och 21 dagar efter behandling för att utvärdera farmakokinetiska parametrar (försöksfas 2a) och vid definierade tidsfönster, som är baserade på PK-modellen från försök 2a (försöksfas 2b). För validering av analysmetoden kommer delprovet från en studiearm (8 mg, försöksfas 2a) att genomgå venöst blodprov utöver fingerstickning.

En tillgänglig fallanalys (full analysuppsättning enligt intention to treat-principen) kommer att utföras, inklusive alla försökspersoner med primära slutpunktsdata. Kompletterande kommer en analys per protokoll att genomföras. CR kommer att beräknas som andelen larvpositiva försökspersoner vid baslinjen som blir larvernegativa efter behandling. Larver per gram (LPG) avföringsprov kommer att bedömas genom att beräkna medelvärdet av larverantalet från de tre dubbla Baermann-analyserna och dividerat med den genomsnittliga viktade mängden av dessa avföringsprover. LRR kommer att beräknas enligt följande: (LRR = (1-(medelvärde vid uppföljning/medelvärde vid baslinje))*100) Geometriska och aritmetiska medelvärden för larver kommer att beräknas för de olika behandlingsarmarna före och efter behandling för att bedöma motsvarande LRR. Bootstrap-omsamplingsmetod med 2 000 replikat kommer att användas för att beräkna 95 % konfidensintervall (CI) för LRR. Emax-modeller som använder dossökningspaketet för den statistiska mjukvarumiljön R kommer att implementeras för att förutsäga dos-responskurvorna i termer av CR och LRR.