Eficácia, Segurança e PK de Dosagens Ascendentes de Moxidectina Versus Ivermectina Contra Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Este é um ensaio clínico randomizado fase 2a simples-cego e fase 2b duplo-cego randomizado, que visa determinar a eficácia e segurança de (2a) sete dosagens orais ascendentes de moxidectina em 210 adultos infectados com S. stercoralis, ou seja, placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg em Laos e (2b) a dose recomendada de moxidectina (ou seja, a dosagem mais promissora identificada no ensaio A; entre 2-12 mg) em comparação com a dose de tratamento padrão de ivermectina (200 µg/kg) em 245 adultos infectados com S. stercoralis em Laos e Camboja. O estudo inclui um estudo farmacocinético/dinâmico com o objetivo de medir a distribuição de moxidectina em adultos e determinar os parâmetros farmacocinéticos (PK) populacionais da dose ideal de moxidectina no tratamento de S. stercoralis.

O objetivo primário é determinar a dose-resposta de moxidectina com base nas taxas de cura (CR) contra S. stercoralis e quantificar a eficácia da dose recomendada ao tratamento padrão (ivermectina) em adultos.

Os objetivos secundários do estudo são: Avaliação da segurança e tolerabilidade dos regimes de tratamento dependentes da dose, avaliação da segurança e tolerabilidade da moxidectina em comparação com a ivermectina, comparação da taxa de redução de larvas (LRR) dos diferentes regimes de tratamento contra S . stercoralis (ensaio 2a,b), determinação de uma correlação de resposta à exposição (incluindo Cmax, área sob a curva (AUC) e tmax) de moxidectina em adultos, comparação da resposta à exposição de moxidectina usando sangue venoso e capilar, avaliação da taxa de cura dos diferentes esquemas de tratamento com moxidectina contra a co-infecção e a determinação dos parâmetros farmacocinéticos populacionais da dose ótima de moxidectina no tratamento de S. stercoralis.

Após obter o consentimento informado de cada indivíduo, o histórico médico dos participantes será avaliado com um questionário padronizado, além de um exame clínico realizado pelo médico do estudo antes do tratamento. A inscrição será baseada na coleta e análise por um método quantitativo de Baermann (em duplicatas) de três amostras de fezes. A randomização dos participantes nos diferentes braços de tratamento será estratificada de acordo com a intensidade da infecção. Os adultos também serão entrevistados antes do tratamento, 3 e 24 horas e 21 dias após o tratamento sobre a ocorrência de eventos adversos (EA). A eficácia do tratamento será determinada 21 dias após o tratamento, coletando outras três amostras de fezes. Todas as amostras de fezes serão examinadas com ensaios de Baermann duplicados registrados quantitativamente. A co-infecção com T. trichiura, A. lumbricoides e ancilostomíase será identificada usando esfregaços espessos duplicados de Kato-Katz em amostras de fezes.

Uma subamostra de adultos será ainda amostrada usando picada no dedo para micro amostragem em 0, 2, 4, 8, 24 e 72 horas, 7 e 21 dias após o tratamento para avaliar os parâmetros farmacocinéticos (fase experimental 2a) e em janelas de tempo definidas, que são baseados no modelo de PK obtido no teste 2a (fase de teste 2b). Para validação do método analítico, a subamostra de um braço de estudo (8 mg, fase experimental 2a) será submetida a amostragem de sangue venoso, além de picada no dedo.

Uma análise de caso disponível (análise completa definida de acordo com o princípio da intenção de tratar) será realizada, incluindo todos os indivíduos com dados de desfecho primário. Complementarmente, será realizada uma análise por protocolo. Os CRs serão calculados como a porcentagem de indivíduos positivos para larvas no início do estudo que se tornam negativos para larvas após o tratamento. As larvas por grama (LPG) da amostra de fezes serão avaliadas calculando a média das contagens de larvas dos três ensaios de Baermann duplicados e divididas pela quantidade média ponderada dessas amostras de fezes. O LRR será calculado a seguir: (LRR = (1-(média no acompanhamento/média na linha de base))*100) A média geométrica e aritmética das contagens de larvas será calculada para os diferentes braços de tratamento antes e depois do tratamento para avaliar o correspondente LRRs. O método de reamostragem Bootstrap com 2.000 réplicas será usado para calcular intervalos de confiança de 95% (CIs) para LRRs. Modelos Emax usando o pacote de determinação de dose do ambiente de software estatístico R serão implementados para prever as curvas dose-resposta em termos de CRs e LRRs.