Eficacia, seguridad y farmacocinética de dosis ascendentes de moxidectina versus ivermectina contra Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Este es un ensayo clínico aleatorizado simple ciego de fase 2a y doble ciego de fase 2b, cuyo objetivo es determinar la eficacia y la seguridad de (2a) siete dosis orales ascendentes de moxidectina en 210 adultos infectados con S. stercoralis, a saber, placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg en Laos y (2b) la dosis recomendada de moxidectina (es decir, la dosis más prometedora identificada en el ensayo A; entre 2 y 12 mg) en comparación con la dosis de tratamiento estándar de ivermectina (200 µg/kg) en 245 adultos infectados con S. stercoralis en Laos y Camboya. Integrado en el ensayo hay un estudio farmacocinético/dinámico con el objetivo de medir la disposición de moxidectina en adultos y determinar los parámetros farmacocinéticos (PK) de la población de la dosis óptima de moxidectina en el tratamiento de S. stercoralis.

El objetivo principal es determinar la dosis-respuesta de moxidectina en base a tasas de curación (RC) frente a S. stercoralis y cuantificar la eficacia de la dosis recomendada frente al tratamiento estándar (ivermectina) en adultos.

Los objetivos secundarios del ensayo son: Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de los regímenes de tratamiento dependientes de la dosis, evaluación de la seguridad y tolerabilidad de la moxidectina frente a la ivermectina, comparación de la tasa de reducción de larvas (LRR) de los diferentes regímenes de tratamiento frente a S . stercoralis (ensayo 2a,b), determinación de una correlación exposición-respuesta (incluyendo Cmax, área bajo la curva (AUC) y tmax) de moxidectina en adultos, comparación de la exposición-respuesta de moxidectina usando sangre venosa y capilar, evaluación de la tasa de curación de las diferentes pautas de tratamiento con moxidectina frente a la coinfección y la determinación de los parámetros farmacocinéticos poblacionales de la dosis óptima de moxidectina en el tratamiento de S. stercoralis.

Luego de obtener el consentimiento informado de cada individuo, se evaluará el historial médico de los participantes con un cuestionario estandarizado, además de un examen clínico realizado por el médico del estudio antes del tratamiento. La inscripción se basará en la recolección y el análisis mediante un método cuantitativo de Baermann (por duplicado) de tres muestras de heces. La asignación al azar de los participantes a los diferentes brazos de tratamiento se estratificará según la intensidad de la infección. Los adultos también serán entrevistados antes del tratamiento, 3 y 24 horas, así como 21 días después del tratamiento sobre la ocurrencia de eventos adversos (EA). La eficacia del tratamiento se determinará 21 días después del tratamiento mediante la recolección de otras tres muestras de heces. Todas las muestras de heces se examinarán con ensayos de Baermann por duplicado registrados cuantitativamente. La coinfección con T. trichiura, A. lumbricoides y la anquilostomiasis se identificará mediante frotis gruesos duplicados de Kato-Katz en muestras de heces.

Se tomarán muestras de una submuestra de adultos mediante punción digital para micromuestreo a las 0, 2, 4, 8, 24 y 72 horas, 7 y 21 días después del tratamiento para evaluar los parámetros farmacocinéticos (fase 2a del ensayo) y en ventanas de tiempo definidas. que se basan en el modelo PK obtenido de la prueba 2a (fase de prueba 2b). Para la validación del método analítico, la submuestra de un brazo de estudio (8 mg, fase 2a del ensayo) se someterá a un muestreo de sangre venosa además de un pinchazo en el dedo.

Se realizará un análisis de caso disponible (conjunto completo de análisis de acuerdo con el principio de intención de tratar), incluidos todos los sujetos con datos de punto final primario. Complementariamente, se realizará un análisis por protocolo. Los CR se calcularán como el porcentaje de sujetos con larvas positivas al inicio del estudio que se vuelven larvas negativas después del tratamiento. Las larvas por gramo (LPG) de muestra de heces se evaluarán calculando la media de los recuentos de larvas de los tres ensayos de Baermann duplicados y se dividirán por la cantidad media ponderada de estas muestras de heces. El LRR se calculará de la siguiente manera: (LRR = (1-(media en el seguimiento/media en la línea de base))*100) Se calcularán los recuentos de larvas medios geométricos y aritméticos para los diferentes brazos de tratamiento antes y después del tratamiento para evaluar la correspondiente LRR. Se utilizará el método de remuestreo Bootstrap con 2000 repeticiones para calcular los intervalos de confianza (IC) del 95 % para los LRR. Se implementarán modelos Emax utilizando el paquete de búsqueda de dosis del entorno de software estadístico R para predecir las curvas de respuesta a la dosis en términos de CR y LRR.