Effekt, sikkerhet og PK av stigende doser av Moxidectin versus Ivermectin Against Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Dette er en fase 2a enkeltblindet og en fase 2b dobbeltblindet randomisert klinisk studie, som tar sikte på å bestemme effektiviteten og sikkerheten til (2a) syv stigende orale moxidectin-doser hos 210 voksne infisert med S. stercoralis, nemlig placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg i Lao og (2b) den anbefalte dosen moxidectin (dvs. den mest lovende dosen identifisert i forsøk A; mellom 2-12 mg) sammenlignet med standard behandlingsdose av ivermectin (200 µg/kg) hos 245 voksne infisert med S. stercoralis i Lao og Kambodsja. Innebygd i studien er en farmakokinetisk/-dynamisk studie med mål om å måle moxidectin-disponering hos voksne og å bestemme populasjonsfarmakokinetiske (PK) parametere for den optimale dosen av moxidectin i behandlingen av S. stercoralis.

Det primære målet er å bestemme dose-responsen av moxidectin basert på helbredelseshastigheter (CR) mot S. stercoralis og å kvantifisere effekten av den anbefalte dosen til standardbehandlingen (ivermectin) hos voksne.

De sekundære målene for studien er: Evaluering av sikkerheten og toleransen til de doseavhengige behandlingsregimene, evaluering av sikkerheten og toleransen til moxidectin sammenlignet med ivermectin, sammenligning av larvereduksjonshastigheten (LRR) for de ulike behandlingsregimene mot S stercoralis (forsøk 2a,b), bestemmelse av en eksponerings- (inkludert Cmax, area under curve (AUC) og tmax) -responskorrelasjon av moxidectin hos voksne, sammenligning av eksponeringsresponsen til moxidectin ved bruk av venøst ​​og kapillært blod, evaluering av kureringshastigheten til de forskjellige moxidectin-behandlingsregimene mot samtidig infeksjon og bestemmelse av populasjonens PK-parametre for den optimale dosen av moxidectin i behandlingen av S. stercoralis.

Etter å ha innhentet informert samtykke fra hver enkelt, vil sykehistorien til deltakerne bli vurdert med et standardisert spørreskjema, i tillegg til en klinisk undersøkelse utført av studielegen før behandling. Påmelding vil være basert på innsamling og analyse ved hjelp av en kvantitativ Baermann-metode (i duplikater) av tre avføringsprøver. Randomisering av deltakere i de forskjellige behandlingsarmene vil bli stratifisert i henhold til infeksjonsintensiteten. De voksne vil også bli intervjuet før behandling, 3 og 24 timer samt 21 dager etter behandling om forekomst av uønskede hendelser (AE). Effekten av behandlingen vil bli bestemt 21 dager etter behandling ved å ta ytterligere tre avføringsprøver. Alle avføringsprøver vil bli undersøkt med duplikat Baermann-analyser registrert kvantitativt. Samtidig infeksjon med T. trichiura, A. lumbricoides og hakeorminfeksjon vil bli identifisert ved å bruke duplikat Kato-Katz tykke utstryk på avføringsprøver.

En delprøve av voksne vil videre bli tatt prøver ved hjelp av fingerstikking for mikroprøvetaking 0, 2, 4, 8, 24 og 72 timer, 7 og 21 dager etter behandling for å evaluere farmakokinetiske parametere (forsøksfase 2a) og ved definerte tidsvinduer, som er basert på PK-modellen opptjent fra forsøk 2a (prøvefase 2b). For validering av analysemetoden vil delprøven fra en studiearm (8 mg, prøvefase 2a) gjennomgå venøs blodprøvetaking i tillegg til fingerstikking.

En tilgjengelig kasusanalyse (fullt analysesett i henhold til intention to treat-prinsippet) vil bli utført, inkludert alle forsøkspersoner med primære endepunktdata. I tillegg vil det bli utført en per-protokollanalyse. CR vil bli beregnet som prosentandelen av larvepositive forsøkspersoner ved baseline som blir larvenegative etter behandling. Larver per gram (LPG) avføringsprøve vil bli vurdert ved å beregne gjennomsnittet av larveantallet fra de tre dupliserte Baermann-analysene og dividert med den gjennomsnittlige vektede mengden av disse avføringsprøvene. LRR vil bli beregnet som følger: (LRR = (1-(gjennomsnitt ved oppfølging/gjennomsnitt ved baseline))*100) Geometriske og aritmetiske gjennomsnittlige larvetellinger vil bli beregnet for de forskjellige behandlingsarmene før og etter behandling for å vurdere tilsvarende LRR-er. Bootstrap resampling-metode med 2000 replikater vil bli brukt for å beregne 95 % konfidensintervaller (CI) for LRR. Emax-modeller som bruker dosefinningspakken til det statistiske programvaremiljøet R vil bli implementert for å forutsi dose-responskurvene i form av CR-er og LRR-er.