Skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetyka rosnących dawek moksydektyny w porównaniu z iwermektyną przeciwko Strongyloides Stercoralis (StrongMoxi)

Jest to randomizowane badanie kliniczne fazy 2a z pojedynczą ślepą próbą i fazy 2b z podwójnie ślepą próbą, którego celem jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa (2a) siedmiu rosnących doustnych dawek moksydektyny u 210 dorosłych zakażonych S. stercoralis, mianowicie placebo, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg w Lao i (2b) zalecana dawka moksydektyny (tj. najbardziej obiecująca dawka zidentyfikowana w badaniu A; między 2-12 mg) w porównaniu ze standardową dawką leczniczą iwermektyny (200 µg/kg) u 245 dorosłych zakażonych S. stercoralis w Laosie i Kambodży. Badanie obejmuje badanie farmakokinetyczne/dynamiczne, którego celem jest pomiar rozmieszczenia moksydektyny u dorosłych i określenie parametrów farmakokinetyki populacyjnej (PK) optymalnej dawki moksydektyny w leczeniu S. stercoralis.

Głównym celem jest określenie zależności dawka-odpowiedź moksydektyny na podstawie współczynnika wyleczenia (CR) przeciwko S. stercoralis oraz ilościowe określenie skuteczności zalecanej dawki standardowego leczenia (iwermektyna) u dorosłych.

Drugorzędnymi celami badania są: ocena bezpieczeństwa i tolerancji schematów leczenia zależnych od dawki, ocena bezpieczeństwa i tolerancji moksydektyny w porównaniu z iwermektyną, porównanie wskaźnika redukcji larw (LRR) różnych schematów leczenia przeciwko S. stercoralis (próba 2a,b), określenie korelacji odpowiedzi na moksydektynę z ekspozycją (w tym Cmax, pole pod krzywą (AUC) i tmax) u dorosłych, porównanie odpowiedzi na moksydektynę z ekspozycją przy użyciu krwi żylnej i włośniczkowej, ocena wskaźnika wyleczeń różnych schematów leczenia moksydektyną przeciwko koinfekcji oraz określenie parametrów PK populacji optymalnej dawki moksydektyny w leczeniu S. stercoralis.

Po uzyskaniu świadomej zgody od każdej osoby, historia medyczna uczestników zostanie oceniona za pomocą standardowego kwestionariusza, oprócz badania klinicznego przeprowadzonego przez lekarza prowadzącego badanie przed rozpoczęciem leczenia. Rejestracja będzie oparta na pobraniu i analizie metodą ilościową Baermanna (w dwóch powtórzeniach) trzech próbek kału. Randomizacja uczestników do różnych grup terapeutycznych będzie podzielona na straty zgodnie z intensywnością infekcji. Z dorosłymi zostaną również przeprowadzone wywiady przed leczeniem, 3 i 24 godziny oraz 21 dni po leczeniu na temat wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE). Skuteczność leczenia zostanie określona 21 dni po leczeniu przez pobranie kolejnych trzech próbek kału. Wszystkie próbki kału zostaną zbadane za pomocą podwójnych testów Baermanna zapisanych ilościowo. Współzakażenie T. trichiura, A. lumbricoides i tęgoryjcem zostanie zidentyfikowane przy użyciu podwójnych grubych rozmazów Kato-Katz na próbkach kału.

Z podpróbki dorosłych zostaną następnie pobrane próbki za pomocą nakłucia palca w celu pobrania mikropróbek w 0, 2, 4, 8, 24 i 72 godziny, 7 i 21 dni po leczeniu w celu oceny parametrów farmakokinetycznych (faza badania 2a) i w określonych oknach czasowych, które są oparte na modelu PK uzyskanym z próby 2a (faza próby 2b). W celu walidacji metody analitycznej podpróbka jednej grupy badawczej (8 mg, faza badania 2a) oprócz nakłucia palca zostanie poddana pobraniu krwi żylnej.

Przeprowadzona zostanie dostępna analiza przypadku (pełna analiza zgodna z zasadą zamiaru leczenia), obejmująca wszystkich pacjentów z pierwszorzędowymi danymi dotyczącymi punktów końcowych. Dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza per-protocol. CR zostaną obliczone jako odsetek osobników z dodatnim wynikiem na obecność larw na początku badania, u których po leczeniu uzyskano ujemny wynik na obecność larw. Larwy na gram (LPG) próbki kału zostaną ocenione poprzez obliczenie średniej liczby larw z trzech podwójnych testów Baermanna i podzielenie przez średnią ważoną ilość tych próbek kału. LRR zostanie obliczony w następujący sposób: (LRR = (1-(średnia w okresie obserwacji/średnia na początku badania))*100) Średnia geometryczna i arytmetyczna liczby larw zostanie obliczona dla różnych ramion leczenia przed i po leczeniu w celu oceny odpowiednich LRR. Metoda ponownego próbkowania Bootstrap z 2000 powtórzeń zostanie wykorzystana do obliczenia 95% przedziałów ufności (CI) dla LRR. Modele Emax wykorzystujące pakiet do znajdowania dawki oprogramowania statystycznego R zostaną wdrożone w celu przewidywania krzywych dawka-odpowiedź w kategoriach CR i LRR.