Essai à doses fractionnées de non-infériorité pour le vaccin contre la fièvre jaune (NIFTY)

La fièvre jaune (FJ) est une maladie causée par un flavivirus transmis par les moustiques qui est endémique en Afrique subsaharienne et en Amérique du Sud tropicale. Quatre-vingt-dix pour cent des cas de fièvre jaune se trouvent en Afrique, où le virus de la fièvre jaune est transmis par différents genres de moustiques au cours de trois cycles de transmission reconnus. Un cycle sylvatique implique une transmission entre les moustiques forestiers (Haemagogus spp) et les réservoirs de primates non humains, avec une transmission accidentelle sporadique à l'homme (par ex. travailleurs forestiers). Un cycle intermédiaire, se produisant uniquement en Afrique, implique la transmission des moustiques entre les primates non humains et les humains, ou la transmission interhumaine entre les humains vivant ou travaillant à proximité des zones forestières. Un cycle urbain implique la transmission entre les humains et les moustiques vecteurs urbains, principalement Aedes aegypti, et se produit lorsqu'une personne virémique, infectée au cours du cycle sylvatique ou intermédiaire, introduit le virus de la fièvre jaune dans des zones à forte population non-immune et des vecteurs A. aegypti entraînant flambées de maladies.

L'infection par le virus de la fièvre jaune se caractérise par un large éventail de manifestations, allant d'une infection subclinique avec des symptômes légers et non spécifiques à une maladie grave, potentiellement mortelle, avec ictère, insuffisance rénale et hémorragie.

Un vaccin hautement efficace est disponible pour une utilisation contre la fièvre jaune chez les adultes et les enfants âgés de ≥ 9 mois. Le vaccin est une préparation lyophilisée de la souche 17D du virus vivant atténué de la fièvre jaune, qui a été mise au point en 1937 et est produite par quatre fabricants préqualifiés par l'OMS. Une dose unique de vaccin contre la fièvre jaune est considérée comme suffisante pour conférer une immunité protectrice à vie contre les sept génotypes connus du virus de la fièvre jaune de type sauvage. Des niveaux protecteurs d'anticorps neutralisants du virus de la fièvre jaune sont développés chez 80 à 100 % des vaccinés dans les 10 jours suivant la vaccination, et chez 99 % dans un délai d'un mois.

Bien que le dosage fractionné ait récemment été utilisé dans les campagnes de vaccination à Kinshasa et au Brésil en 2016, 2017 et 2018, les recommandations de l'OMS étaient basées sur un nombre limité d'études cliniques et d'importantes lacunes en matière de données subsistent.

le dosage fractionné du vaccin est aggravé par l'incertitude entourant les doses minimales requises.

Cette étude vise donc à déterminer la dose la plus faible en Unités Internationales (UI/dose) non inférieure à la dose complète standard parmi les populations d'Afrique subsaharienne. Les données générées dans cette étude fourniront des informations concernant la redéfinition des exigences minimales de dose et de puissance du vaccin. L'étude renforcera également la confiance dans l'utilisation de doses fractionnées de vaccin contre la fièvre jaune pendant les épidémies. En outre, les enquêteurs évalueront l'éventail des points de vue et des perceptions des principales parties prenantes dans la politique et la mise en œuvre des vaccins sur l'utilisation réduite des doses de vaccin pendant les épidémies de fièvre jaune et pour une utilisation de routine.

. L'étude sera menée au KEMRI CGMRC à Kilifi, au Kenya et à Epicentre à Mbarara, en Ouganda. Ces deux sites travaillent déjà ensemble dans une étude en cours (ClinicalTrials.gov numéro : NCT02991495).

Les participants adultes (n = 480) seront randomisés pour la vaccination avec une dose standard complète ou avec 1000, 500 ou 250 UI (c'est-à-dire 4 bras) avec un ratio d'allocation de 1:1:1:1. Les résultats de l'innocuité et le critère de jugement principal de l'étude chez l'adulte seront ensuite examinés par le DSMB, et la dose non inférieure la plus faible dans l'étude chez l'adulte sélectionnée pour évaluation chez les enfants âgés de 9 mois à 5 ans (n=420) par rapport à la dose complète dose standard (c'est-à-dire 2 bras) avec un ratio d'allocation de 1:1. La détermination de la dose non inférieure à utiliser chez les enfants sera faite par le promoteur en discussion avec le Data Safety and Monitoring Board (DSMB), le fabricant du vaccin et les parties prenantes concernées, et la décision finale sera communiquée aux différentes autorités réglementaires sous forme de notification (c'est-à-dire Conseil d'examen scientifique et éthique (SERU) du KEMRI, Comité d'éthique de la recherche tropicale d'Oxford (OxTREC) et Conseil de la pharmacie et des poisons (PPB) pour le site de Kilifi, Comité d'éthique de la recherche de l'Université des sciences et technologies de Mbarara (MUST-REC), Conseil national de l'Ouganda of Science and Technology (UNCST) et National Drug Authority (NDA) pour le site de Mbarara).

Les adultes vaccinés seront suivis pendant 2 ans et les enfants pendant 1 an. Il n'y aura pas de désescalade progressive de l'âge sur la base qu'il y a peu de problèmes de sécurité avec la dose complète de vaccins contre la fièvre jaune, ayant été utilisée chez des millions d'enfants dans le monde.