Ensaio de Doses Fracionadas de Não Inferioridade para Vacina de Febre Amarela (NIFTY)

A febre amarela (FA) é uma doença causada por um flavivírus transmitido por um mosquito que é endêmico na África subsaariana e na América do Sul tropical. Noventa por cento dos casos de FA ocorrem na África, onde o vírus da FA é transmitido por diferentes gêneros de mosquitos em três ciclos de transmissão reconhecidos. Um ciclo silvestre envolve a transmissão entre mosquitos que vivem na floresta (Haemagogus spp) e reservatórios de primatas não humanos, com transmissão acidental esporádica para humanos (p. trabalhadores florestais). Um ciclo intermediário, ocorrendo apenas na África, envolve a transmissão de mosquitos entre primatas não humanos e humanos, ou transmissão de humano para humano entre humanos que vivem ou trabalham perto de áreas florestais. Um ciclo urbano envolve a transmissão entre humanos e mosquitos vetores urbanos, principalmente Aedes aegypti, e ocorre quando uma pessoa virêmica, infectada no ciclo silvestre ou intermediário, introduz o vírus da FA em áreas com grande população não imune e vetores A. aegypti resultando em surtos de doenças.

A infecção pelo vírus da FA é caracterizada por uma ampla gama de manifestações, variando de infecção subclínica com sintomas leves e inespecíficos a doenças graves com risco de vida com icterícia, insuficiência renal e hemorragia.

Uma vacina altamente eficaz está disponível para uso contra FA em adultos e crianças com idade ≥9 meses. A vacina é uma preparação liofilizada da estirpe viva atenuada do vírus da FA 17D, que foi desenvolvida em 1937 e produzida por quatro fabricantes pré-qualificados pela OMS. Uma única dose da vacina contra FA é considerada suficiente para conferir imunidade protetora vitalícia contra todos os sete genótipos conhecidos do vírus da FA selvagem. Níveis protetores de anticorpos neutralizantes do vírus da FA são desenvolvidos em 80-100% dos receptores da vacina dentro de 10 dias após a vacinação e em 99% dentro de um mês.

Embora a dosagem fracionada tenha sido usada recentemente em campanhas de vacinação em Kinshasa e no Brasil em 2016, 2017 e 2018, as recomendações da OMS foram baseadas em um número limitado de estudos clínicos e importantes lacunas de dados permanecem.

a dosagem fracionada da vacina é agravada pela incerteza em torno dos requisitos de dose mínima.

Este estudo visa, portanto, determinar a dose mais baixa em Unidades Internacionais (UI/dose) que não seja inferior à dose completa padrão entre as populações da África subsaariana. Os dados gerados neste estudo fornecerão informações sobre a redefinição dos requisitos mínimos de dose e potência da vacina. O estudo também fornecerá mais confiança no uso de doses fracionadas da vacina contra FA durante epidemias. Além disso, os investigadores avaliarão a gama de pontos de vista e percepções dos principais interessados ​​na política de vacinas e na implementação do uso de doses reduzidas de vacinas durante epidemias de febre amarela e para uso rotineiro.

. O estudo será conduzido no KEMRI CGMRC em Kilifi, Quênia e no Epicenter em Mbarara, Uganda. Ambos os sites já estão trabalhando juntos em um estudo em andamento (ClinicalTrials.gov número: NCT02991495).

Os participantes adultos (n=480) serão randomizados para vacinação com dose padrão completa ou com 1.000, 500 ou 250 UI (ou seja, 4 braços) com uma proporção de alocação de 1:1:1:1. Os resultados para a segurança e o resultado primário do estudo adulto serão então revisados ​​pelo DSMB, e a dose não inferior mais baixa no estudo adulto selecionada para avaliação em crianças de 9 meses a 5 anos (n = 420) em comparação com o total dose padrão (ou seja, 2 braços) com uma proporção de alocação de 1:1. A determinação da dose não inferior para uso em crianças será feita pelo patrocinador em discussão com o Data Safety and Monitoring Board (DSMB) do estudo, fabricante da vacina e partes interessadas relevantes, e a decisão final comunicada às várias autoridades reguladoras como um notificação (ou seja, Conselho de Revisão Científica e Ética (SERU) no KEMRI, Comitê de Ética em Pesquisa Tropical de Oxford (OxTREC) e conselho de Farmácia e Venenos (PPB) para o local de Kilifi, Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Ciência e Tecnologia de Mbarara (MUST-REC), Conselho Nacional de Uganda de Ciência e Tecnologia (UNCST) e Autoridade Nacional de Drogas (NDA) para o site de Mbarara).

Os adultos vacinados serão acompanhados por 2 anos e as crianças por 1 ano. Não haverá redução gradual da idade com base no fato de que há poucas preocupações de segurança com a dose completa de vacinas contra FA, tendo sido usadas em milhões de crianças em todo o mundo.