Non-Inferiority Fractional-doses Trial for Yellow Feber Vaccine (NIFTY)

Gul feber (YF) er en sygdom forårsaget af et myggebårent flavivirus, der er endemisk i Afrika syd for Sahara og det tropiske Sydamerika. Halvfems procent af YF-tilfældene er i Afrika, hvor YF-virus overføres af forskellige myggeslægter i tre anerkendte transmissionscyklusser. En sylvatisk cyklus involverer overførsel mellem skovlevende myg (Haemagogus spp) og ikke-menneskelige primatreservoirer, med sporadisk tilfældig overførsel til mennesker (f. skovarbejdere). En mellemliggende cyklus, der kun forekommer i Afrika, involverer mygoverførsel mellem ikke-menneskelige primater og mennesker, eller menneske-til-menneske-overførsel blandt mennesker, der bor eller arbejder tæt på skovområder. En bycyklus involverer overførsel mellem mennesker og bymyggevektorer, primært Aedes aegypti, og opstår, når en viræmisk person, inficeret i den sylvatiske eller mellemliggende cyklus, introducerer YF-virus til områder med en stor ikke-immun population og A. aegypti-vektorer, hvilket resulterer i sygdomsudbrud.

Infektion med YF-virus er karakteriseret ved en bred vifte af manifestationer, lige fra subklinisk infektion med milde og uspecifikke symptomer, til alvorlig, livstruende sygdom med gulsot, nyresvigt og blødning.

En yderst effektiv vaccine er tilgængelig til brug mod YF hos voksne og børn i alderen ≥9 måneder. Vaccinen er et frysetørret præparat af levende svækket YF-virusstamme 17D, som blev udviklet i 1937 og produceret af fire WHO-prækvalificerede producenter. En enkelt dosis YF-vaccine anses for tilstrækkelig til at give livslang beskyttende immunitet mod alle syv kendte genotyper af vildtype YF-virus. Beskyttende niveauer af YF-virusneutraliserende antistoffer udvikles hos 80-100 % vaccinemodtagere inden for 10 dage efter vaccination og hos 99 % inden for en måned.

Selvom fraktioneret dosering for nylig er blevet brugt i vaccinationskampagner i Kinshasa og Brasilien i 2016, 2017 og 2018, var WHOs anbefalinger baseret på et begrænset antal kliniske undersøgelser, og der er stadig vigtige datahuller.

Fraktionel vaccinedosis forstærkes af usikkerheden omkring minimumsdosiskrav.

Denne undersøgelse har derfor til formål at bestemme den laveste dosis i internationale enheder (IE/dosis), som ikke er ringere end den fulde standarddosis blandt populationer i Afrika syd for Sahara. De data, der genereres i denne undersøgelse, vil give information om re-definitionen af ​​vaccinens minimumsdosis og styrkekrav. Undersøgelsen vil også give yderligere tillid til brugen af ​​fraktionerede doser af YF-vaccine under epidemier. Derudover vil efterforskerne vurdere rækken af ​​synspunkter og opfattelser af nøgleinteressenter i vaccinepolitik og implementering af reduceret vaccinedosisbrug under YF-epidemier og til rutinemæssig brug.

. Undersøgelsen vil blive udført på KEMRI CGMRC i Kilifi, Kenya og på Epicenter i Mbarara, Uganda. Begge disse websteder arbejder allerede sammen i en igangværende undersøgelse (ClinicalTrials.gov nummer: NCT02991495).

Voksne deltagere (n=480) vil blive randomiseret til vaccination med fuld standarddosis eller med 1000, 500 eller 250 IE (dvs. 4 arme) med et tildelingsforhold på 1:1:1:1. Resultaterne for sikkerheden og det primære resultat af voksenstudiet vil derefter blive gennemgået af DSMB, og den laveste ikke-inferior dosis i voksenstudiet udvalgt til vurdering hos børn i alderen 9 måneder til 5 år (n=420) sammenlignet med fuld standarddosis (dvs. 2 arme) med et tildelingsforhold på 1:1. Bestemmelsen af ​​den ikke-inferiøre dosis, der skal bruges til børn, vil blive foretaget af sponsoren i diskussion med undersøgelsens Data Safety and Monitoring Board (DSMB), vaccineproducenten og relevante interessenter, og den endelige beslutning meddeles de forskellige regulerende myndigheder som en underretning (dvs. Scientific and Ethics Review Board (SERU) ved KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) og Pharmacy and Poisons Board (PPB) for Kilifi-stedet, Mbarara University of Science and Technologys forskningsetiske komité (MUST-REC), Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) og National Drug Authority (NDA) for Mbarara-stedet).

Voksne vaccinerede vil blive fulgt op i 2 år og børn i 1 år. Der vil ikke være nogen gradvis aldersde-eskalering på grundlag af, at der er få sikkerhedsproblemer med den fulde dosis af YF-vacciner, der er blevet brugt til millioner af børn verden over.