Zkouška s frakčními dávkami non-inferiority pro vakcínu proti žluté zimnici (NIFTY)

Žlutá zimnice (YF) je onemocnění způsobené flavivirem přenášeným komáry, který je endemický v subsaharské Africe a tropické Jižní Americe. Devadesát procent případů YF je v Africe, kde je virus YF přenášen různými rody komárů ve třech uznávaných přenosových cyklech. Sylvatický cyklus zahrnuje přenos mezi komáry žijícími v lese (Haemagogus spp.) a rezervoáry subhumánních primátů, se sporadickým náhodným přenosem na člověka (např. lesní dělníci). Mezicyklus, který se vyskytuje pouze v Africe, zahrnuje přenos komárů mezi subhumánními primáty a lidmi nebo přenos z člověka na člověka mezi lidmi žijícími nebo pracujícími v blízkosti zalesněných oblastí. Městský cyklus zahrnuje přenos mezi lidmi a městskými přenašeči komárů, především Aedes aegypti, a nastává, když viremická osoba, infikovaná v sylvatickém nebo středním cyklu, zanese virus YF do oblastí s velkou neimunní populací a vektory A. aegypti, což vede k propuknutí onemocnění.

Infekce virem YF je charakterizována širokou škálou projevů, od subklinické infekce s mírnými a nespecifickými příznaky až po těžké, život ohrožující onemocnění se žloutenkou, selháním ledvin a krvácením.

K dispozici je vysoce účinná vakcína pro použití proti YF u dospělých a dětí ve věku ≥ 9 měsíců. Vakcína je lyofilizovaný přípravek živého atenuovaného viru YF kmene 17D, který byl vyvinut v roce 1937 a je vyráběn čtyřmi předkvalifikovanými výrobci WHO. Jedna dávka vakcíny proti YF je považována za dostatečnou k poskytnutí celoživotní ochranné imunity proti všem sedmi známým genotypům divokého typu viru YF. Ochranné hladiny protilátek neutralizujících virus YF se vyvinou u 80–100 % příjemců vakcíny do 10 dnů po očkování a u 99 % do měsíce.

Ačkoli se frakční dávkování nedávno používalo v očkovacích kampaních v Kinshase a Brazílii v letech 2016, 2017 a 2018, doporučení WHO byla založena na omezeném počtu klinických studií a stále přetrvávají významné mezery v údajích.

frakční dávkování vakcíny je umocněno nejistotou ohledně požadavků na minimální dávku.

Tato studie si proto klade za cíl určit nejnižší dávku v mezinárodních jednotkách (IU/dávka), která není nižší než standardní plná dávka mezi populacemi v subsaharské Africe. Údaje získané v této studii poskytnou informace týkající se nové definice minimální dávky a požadavků na účinnost vakcíny. Studie také poskytne další důvěru v používání dílčích dávek vakcíny proti YF během epidemií. Kromě toho vyšetřovatelé posoudí řadu názorů a vnímání klíčových zainteresovaných stran ve vakcinační politice a implementaci snížené dávky vakcíny během epidemií YF a pro rutinní použití.

. Studie bude provedena v KEMRI CGMRC v Kilifi v Keni a v Epicenter v Mbarara v Ugandě. Obě tyto stránky již spolupracují na probíhající studii (ClinicalTrials.gov číslo: NCT02991495).

Dospělí účastníci (n=480) budou randomizováni pro očkování plnou standardní dávkou nebo 1000, 500 nebo 250 IU (tj. 4 ramena) s alokačním poměrem 1:1:1:1. Výsledky týkající se bezpečnosti a primárního výsledku studie pro dospělé budou poté přezkoumány DSMB a nejnižší non-inferiorní dávka ve studii pro dospělé bude vybrána pro hodnocení u dětí ve věku 9 měsíců až 5 let (n=420) ve srovnání s plnou standardní dávka (tj. 2 ramena) s alokačním poměrem 1:1. Stanovení nižší dávky pro použití u dětí provede zadavatel po diskusi s Radou pro bezpečnost a monitorování údajů studie (DSMB), výrobcem vakcín a příslušnými zúčastněnými stranami a konečné rozhodnutí bude sděleno různým regulačním orgánům jako oznámení (tj. Scientific and Ethics Review Board (SERU) při KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) a Pharmacy and Poisons board (PPB) pro lokalitu Kilifi, Etický výbor pro výzkum Mbarara University of Science and Technology (MUST-REC), Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) a National Drug Authority (NDA) pro lokalitu Mbarara).

Dospělí očkovaní budou sledováni 2 roky a děti 1 rok. Nedojde k postupné deeskalaci věku na základě toho, že existuje jen málo bezpečnostních problémů s plnou dávkou vakcín proti YF, která byla použita u milionů dětí na celém světě.