Non-Inferiority Fractional-doses Trial for Yellow Fever Vaccine (NIFTY)

Gul feber (YF) är en sjukdom som orsakas av ett myggburet flavivirus som är endemiskt i Afrika söder om Sahara och tropiska Sydamerika. Nittio procent av YF-fallen är i Afrika där YF-virus överförs av olika myggsläkten i tre kända överföringscykler. En sylvatisk cykel involverar överföring mellan skogslevande myggor (Haemagogus spp) och reservoarer för icke-mänskliga primater, med sporadisk tillfällig överföring till människor (t. skogsarbetare). En mellanliggande cykel, som bara förekommer i Afrika, involverar överföring av myggor mellan icke-mänskliga primater och människor, eller överföring från människa till människa bland människor som bor eller arbetar nära skogsområden. En stadscykel involverar överföring mellan människor och urbana myggvektorer, främst Aedes aegypti, och uppstår när en viremisk person, infekterad i sylvatiska eller mellanliggande cykeln, introducerar YF-virus till områden med en stor icke-immun population och A. aegypti-vektorer vilket resulterar i sjukdomsutbrott.

Infektion med YF-virus kännetecknas av ett brett spektrum av manifestationer, allt från subklinisk infektion med milda och ospecifika symtom, till allvarlig, livshotande sjukdom med gulsot, njursvikt och blödning.

Ett mycket effektivt vaccin finns tillgängligt för användning mot YF hos vuxna och barn i åldern ≥9 månader. Vaccinet är ett frystorkat preparat av levande försvagad YF-virusstam 17D, som utvecklades 1937 och produceras av fyra WHO-förkvalificerade tillverkare. En enda dos YF-vaccin anses tillräcklig för att ge livslång skyddande immunitet mot alla sju kända genotyper av vildtyp YF-virus. Skyddsnivåer av YF-virusneutraliserande antikroppar utvecklas hos 80-100 % vaccinmottagare inom 10 dagar efter vaccination och hos 99 % inom en månad.

Även om fraktionerad dosering nyligen har använts i vaccinationskampanjer i Kinshasa och Brasilien 2016, 2017 och 2018, baserades WHO:s rekommendationer på ett begränsat antal kliniska studier och viktiga dataluckor kvarstår.

Fraktionerad vaccindosering förvärras av osäkerheten kring minimidoskrav.

Denna studie syftar därför till att fastställa den lägsta dosen i internationella enheter (IE/dos) som inte är sämre än standarddosen bland populationer i Afrika söder om Sahara. Data som genereras i denna studie kommer att ge information om omdefinieringen av vaccinets minimala dos och styrka. Studien kommer också att ge ytterligare förtroende för användningen av fraktionerade doser av YF-vaccin under epidemier. Dessutom kommer utredarna att bedöma omfattningen av åsikter och uppfattningar från nyckelintressenter i vaccinpolicy och implementering av reducerad vaccindosanvändning under YF-epidemier och för rutinmässig användning.

. Studien kommer att genomföras vid KEMRI CGMRC i Kilifi, Kenya och vid Epicenter i Mbarara, Uganda. Båda dessa webbplatser arbetar redan tillsammans i en pågående studie (ClinicalTrials.gov nummer: NCT02991495).

Vuxna deltagare (n=480) kommer att randomiseras för vaccination med full standarddos eller med 1000, 500 eller 250 IE (dvs. 4 armar) med ett tilldelningsförhållande på 1:1:1:1. Resultaten för vuxenstudiens säkerhet och primära resultat kommer sedan att granskas av DSMB, och den lägsta icke-sämre dosen i vuxenstudien väljs ut för bedömning hos barn i åldern 9 månader till 5 år (n=420) jämfört med full standarddos (dvs. 2 armar) med ett tilldelningsförhållande på 1:1. Fastställandet av den icke-sämre dosen som ska användas till barn kommer att göras av sponsorn i diskussion med studiens Data Safety and Monitoring Board (DSMB), vaccintillverkaren och relevanta intressenter, och det slutliga beslutet meddelas de olika tillsynsmyndigheterna som en meddelande (dvs. Scientific and Ethics Review Board (SERU) vid KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) och Pharmacy and Poisons Board (PPB) för Kilifi-platsen, Mbarara University of Science and Technologys forskningsetiska kommitté (MUST-REC), Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) och National Drug Authority (NDA) för Mbarara-platsen).

Vuxna vaccinerade kommer att följas upp i 2 år och barn i 1 år. Det kommer inte att ske någon gradvis nedtrappning av åldern på grund av att det finns få säkerhetsproblem med hela dosen av YF-vacciner, som har använts på miljontals barn över hela världen.