Испытание дробных доз вакцины против желтой лихорадки на предмет не меньшей эффективности (NIFTY)

Желтая лихорадка (ЖЛ) — это заболевание, вызываемое переносимым комарами флавивирусом, эндемичным для стран Африки к югу от Сахары и тропических районов Южной Америки. Девяносто процентов случаев ЖЛ приходится на Африку, где вирус ЖЛ передается комарами разных родов в рамках трех признанных циклов передачи. Лесной цикл включает передачу от живущих в лесу комаров (Haemagogus spp) к приматам-резервуарам, кроме человека, со спорадической случайной передачей человеку (например, работники леса). Промежуточный цикл, происходящий только в Африке, включает передачу комаров между приматами и людьми или передачу от человека человеку среди людей, живущих или работающих вблизи лесных массивов. Городской цикл включает передачу между людьми и городскими комарами-переносчиками, в первую очередь Aedes aegypti, и возникает, когда виремический человек, инфицированный в лесном или промежуточном цикле, заносит вирус желтой лихорадки в районы с большой неиммунной популяцией и переносчиками A. aegypti, что приводит к вспышки болезней.

Инфицирование вирусом ЖЛ характеризуется широким спектром проявлений, начиная от субклинической инфекции с легкими и неспецифическими симптомами и заканчивая тяжелым, опасным для жизни заболеванием с желтухой, почечной недостаточностью и кровотечением.

Доступна высокоэффективная вакцина против желтой лихорадки у взрослых и детей в возрасте ≥9 месяцев. Вакцина представляет собой лиофилизированный препарат живого аттенуированного вируса желтой лихорадки штамма 17D, который был разработан в 1937 г. и производится четырьмя производителями, прошедшими предварительную квалификацию ВОЗ. Одна доза вакцины против желтой лихорадки считается достаточной для обеспечения пожизненного защитного иммунитета против всех семи известных генотипов вируса желтой лихорадки дикого типа. Защитные уровни нейтрализующих антител к вирусу ЖЛ вырабатываются у 80-100% реципиентов вакцины в течение 10 дней после вакцинации и у 99% в течение месяца.

Хотя дробное дозирование недавно использовалось в кампаниях по вакцинации в Киншасе и Бразилии в 2016, 2017 и 2018 годах, рекомендации ВОЗ были основаны на ограниченном количестве клинических исследований, и серьезные пробелы в данных остаются.

Дробное дозирование вакцины усугубляется неопределенностью, связанной с требованиями к минимальной дозе.

Таким образом, это исследование направлено на определение самой низкой дозы в международных единицах (МЕ/доза), которая не уступает стандартной полной дозе среди населения в странах Африки к югу от Сахары. Данные, полученные в ходе этого исследования, предоставят информацию, касающуюся переопределения требований к минимальной дозе и активности вакцины. Исследование также обеспечит дополнительную уверенность в использовании дробных доз вакцины против желтой лихорадки во время эпидемий. Кроме того, исследователи оценят диапазон взглядов и восприятий ключевых заинтересованных сторон в отношении политики в отношении вакцин и ее реализации в отношении использования уменьшенных доз вакцин во время эпидемий желтой лихорадки и для рутинного использования.

. Исследование будет проводиться в центре KEMRI CGMRC в Килифи, Кения, и в эпицентре в Мбараре, Уганда. Оба эти сайта уже работают вместе в текущем исследовании (ClinicalTrials.gov номер: NCT02991495).

Взрослые участники (n=480) будут рандомизированы для вакцинации полной стандартной дозой или 1000, 500 или 250 МЕ (т.е. 4 группы) с соотношением распределения 1:1:1:1. Затем DSMB проанализирует результаты безопасности и основного исхода исследования у взрослых, и для оценки у детей в возрасте от 9 месяцев до 5 лет (n=420) будет выбрана самая низкая не меньшая доза в исследовании у взрослых по сравнению с полной дозой. стандартная доза (т.е. 2 группы) с соотношением распределения 1:1. Определение не меньшей дозы для использования у детей будет осуществляться спонсором в ходе обсуждения с Советом по безопасности и мониторингу данных исследования (DSMB), производителем вакцины и соответствующими заинтересованными сторонами, а окончательное решение будет сообщено различным регулирующим органам в качестве уведомление (т. Наблюдательный совет по науке и этике (SERU) в KEMRI, Оксфордский комитет по этике тропических исследований (OxTREC) и Совет по фармации и ядам (PPB) для объекта Килифи, Комитет по этике исследований Научно-технического университета Мбарара (MUST-REC), Национальный совет Уганды Науки и технологии (UNCST) и Национального управления по лекарственным средствам (NDA) для сайта Mbarara).

Взрослые вакцинированные будут наблюдаться в течение 2 лет, а дети в течение 1 года. Не будет постепенной деэскалации возраста на том основании, что существует мало проблем с безопасностью полной дозы вакцины против желтой лихорадки, которая была использована для миллионов детей во всем мире.