Non-inferioriteit gefractioneerde doses proef voor vaccin tegen gele koorts (NIFTY)

Gele koorts (YF) is een ziekte die wordt veroorzaakt door een door muggen overgedragen flavivirus dat endemisch is in Afrika bezuiden de Sahara en tropisch Zuid-Amerika. Negentig procent van de YF-gevallen bevindt zich in Afrika, waar het YF-virus wordt overgedragen door verschillende muggensoorten in drie erkende transmissiecycli. Een sylvatische cyclus omvat overdracht tussen in het bos levende muggen (Haemagogus spp) en reservoirs van niet-menselijke primaten, met sporadische incidentele overdracht op mensen (bijv. bosarbeiders). Een tussenliggende cyclus, die alleen in Afrika voorkomt, omvat de overdracht van muggen tussen niet-menselijke primaten en mensen, of overdracht van mens op mens tussen mensen die in de buurt van beboste gebieden wonen of werken. Een stedelijke cyclus omvat overdracht tussen mensen en stedelijke muggenvectoren, voornamelijk Aedes aegypti, en vindt plaats wanneer een viremische persoon, geïnfecteerd in de sylvatische of intermediaire cyclus, het YF-virus introduceert in gebieden met een grote niet-immune populatie en A. aegypti-vectoren resulterend in uitbraken van ziekten.

Infectie met het YF-virus wordt gekenmerkt door een breed scala aan manifestaties, variërend van subklinische infectie met milde en niet-specifieke symptomen tot ernstige, levensbedreigende ziekte met geelzucht, nierfalen en bloedingen.

Er is een zeer effectief vaccin beschikbaar voor gebruik tegen YF bij volwassenen en kinderen van ≥ 9 maanden. Het vaccin is een gevriesdroogd preparaat van levend verzwakt YF-virus stam 17D, ontwikkeld in 1937 en geproduceerd door vier door de WHO geprekwalificeerde fabrikanten. Een enkele dosis YF-vaccin wordt voldoende geacht om levenslange beschermende immuniteit te verlenen tegen alle zeven bekende genotypen van het wildtype YF-virus. Bij 80-100% van de gevaccineerden worden binnen 10 dagen na vaccinatie beschermende niveaus van YF-virusneutraliserende antilichamen ontwikkeld en bij 99% binnen een maand.

Hoewel fractionele dosering onlangs is gebruikt in vaccinatiecampagnes in Kinshasa en Brazilië in 2016, 2017 en 2018, waren de aanbevelingen van de WHO gebaseerd op een beperkt aantal klinische onderzoeken en blijven er belangrijke gegevenshiaten bestaan.

fractionele vaccindosering wordt verergerd door de onzekerheid rond de minimale dosisvereisten.

Deze studie heeft daarom tot doel de laagste dosis in Internationale Eenheden (IE/dosis) te bepalen die niet inferieur is aan de standaard volledige dosis onder populaties in Afrika bezuiden de Sahara. De gegevens die in dit onderzoek worden gegenereerd, zullen informatie verschaffen over de herdefinitie van de minimale dosis en potentievereisten van het vaccin. De studie zal ook meer vertrouwen geven in het gebruik van fractionele doses YF-vaccin tijdens epidemieën. Daarnaast zullen de onderzoekers het scala aan standpunten en percepties van de belangrijkste belanghebbenden in het vaccinbeleid en de implementatie van een verlaagd vaccindosisgebruik tijdens YF-epidemieën en voor routinematig gebruik beoordelen.

. De studie zal worden uitgevoerd bij het KEMRI CGMRC in Kilifi, Kenia en bij Epicenter in Mbarara, Oeganda. Beide sites werken al samen in een lopend onderzoek (ClinicalTrials.gov nummer: NCT02991495).

Volwassen deelnemers (n=480) worden gerandomiseerd voor vaccinatie met de volledige standaarddosis of met 1000, 500 of 250 IE (d.w.z. 4 armen) met een toewijzingsverhouding van 1:1:1:1. De resultaten voor de veiligheid en het primaire resultaat van het onderzoek bij volwassenen zullen vervolgens worden beoordeeld door de DSMB, en de laagste niet-inferieure dosis in het onderzoek bij volwassenen zal worden geselecteerd voor beoordeling bij kinderen van 9 maanden tot 5 jaar (n=420) in vergelijking met volledige standaarddosis (d.w.z. 2 armen) met een toewijzingsverhouding van 1:1. De bepaling van de niet-inferieure dosis voor gebruik bij kinderen zal worden gemaakt door de sponsor in overleg met de Data Safety and Monitoring Board (DSMB), de vaccinfabrikant en relevante belanghebbenden, en het definitieve besluit zal als een melding (d.w.z. Scientific and Ethics Review Board (SERU) bij KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) en Pharmacy and Poisons board (PPB) voor de Kilifi-site, Mbarara University of Science and Technology's Research Ethics Committee (MUST-REC), Uganda National Council van Wetenschap en Technologie (UNCST) en National Drug Authority (NDA) voor de Mbarara-site).

Volwassen gevaccineerden worden gedurende 2 jaar gevolgd en kinderen gedurende 1 jaar. Er zal geen geleidelijke de-escalatie van de leeftijd plaatsvinden omdat er weinig veiligheidsrisico's zijn met de volledige dosis YF-vaccins, die wereldwijd bij miljoenen kinderen zijn gebruikt.