Non-Inferiority Fractional-doses Trial for gulfebervaksine (NIFTY)

Gul feber (YF) er en sykdom forårsaket av et myggbårent flavivirus som er endemisk i Afrika sør for Sahara og det tropiske Sør-Amerika. Nitti prosent av YF-tilfellene er i Afrika der YF-virus overføres av forskjellige myggslekter i tre anerkjente overføringssykluser. En sylvatisk syklus involverer overføring mellom skoglevende mygg (Haemagogus spp) og ikke-menneskelige primatreservoarer, med sporadisk tilfeldig overføring til mennesker (f. skogsarbeidere). En mellomsyklus, som bare forekommer i Afrika, involverer myggoverføring mellom ikke-menneskelige primater og mennesker, eller menneske-til-menneske-overføring blant mennesker som bor eller arbeider nær skogkledde områder. En urban syklus innebærer overføring mellom mennesker og urbane myggvektorer, først og fremst Aedes aegypti, og oppstår når en viremisk person, infisert i sylvatiske eller mellomliggende syklus, introduserer YF-virus til områder med en stor ikke-immun populasjon og A. aegypti-vektorer som resulterer i sykdomsutbrudd.

Infeksjon med YF-virus er preget av et bredt spekter av manifestasjoner, alt fra subklinisk infeksjon med milde og uspesifikke symptomer, til alvorlig, livstruende sykdom med gulsott, nyresvikt og blødninger.

En svært effektiv vaksine er tilgjengelig for bruk mot YF hos voksne og barn i alderen ≥9 måneder. Vaksinen er et frysetørket preparat av levende svekket YF-virusstamme 17D, som ble utviklet i 1937 og er produsert av fire WHO-prekvalifiserte produsenter. En enkelt dose YF-vaksine anses som tilstrekkelig til å gi livslang beskyttende immunitet mot alle de syv kjente genotypene av villtype YF-virus. Beskyttende nivåer av YF-virusnøytraliserende antistoffer utvikles hos 80-100 % vaksinemottakere innen 10 dager etter vaksinasjon, og hos 99 % innen en måned.

Selv om fraksjonert dosering nylig har blitt brukt i vaksinasjonskampanjer i Kinshasa og Brasil i 2016, 2017 og 2018, var WHOs anbefalinger basert på et begrenset antall kliniske studier og det gjenstår viktige datahull.

Fraksjonell vaksinedosering forsterkes av usikkerheten rundt minimumsdosekrav.

Denne studien har derfor som mål å bestemme den laveste dosen i internasjonale enheter (IE/dose) som ikke er dårligere enn standard full dose blant populasjoner i Afrika sør for Sahara. Dataene generert i denne studien vil gi informasjon om redefinering av vaksinens minimumsdose- og styrkekrav. Studien vil også gi ytterligere tillit til bruk av fraksjonerte doser av YF-vaksine under epidemier. I tillegg vil etterforskerne vurdere rekkevidden av synspunkter og oppfatninger fra sentrale interessenter i vaksinepolitikk og implementering av redusert vaksinedosebruk under YF-epidemier og for rutinemessig bruk.

. Studien vil bli utført ved KEMRI CGMRC i Kilifi, Kenya og ved Epicenter i Mbarara, Uganda. Begge disse nettstedene jobber allerede sammen i en pågående studie (ClinicalTrials.gov nummer: NCT02991495).

Voksne deltakere (n=480) vil bli randomisert for vaksinasjon med full standarddose eller med 1000, 500 eller 250 IE (dvs. 4 armer) med et tildelingsforhold på 1:1:1:1. Resultatene for sikkerheten og det primære resultatet av voksenstudien vil deretter bli gjennomgått av DSMB, og den laveste ikke-inferiøre dosen i voksenstudien valgt for vurdering hos barn i alderen 9 måneder til 5 år (n=420) sammenlignet med full standard dose (dvs. 2 armer) med et tildelingsforhold på 1:1. Bestemmelsen av den ikke-underordnede dosen som skal brukes til barn vil bli tatt av sponsoren i diskusjon med studiens Data Safety and Monitoring Board (DSMB), vaksineprodusenten og relevante interessenter, og den endelige avgjørelsen kommuniseres til de ulike reguleringsmyndighetene som en varsling (dvs. Scientific and Ethics Review Board (SERU) ved KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) og Pharmacy and Poisons board (PPB) for Kilifi-området, Mbarara University of Science and Technologys forskningsetiske komité (MUST-REC), Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) og National Drug Authority (NDA) for Mbarara-nettstedet).

Voksne vaksinerte vil bli fulgt opp i 2 år, og barn i 1 år. Det vil ikke være noen gradvis aldersdeeskalering på grunnlag av at det er få sikkerhetsproblemer med full dose YF-vaksiner, etter å ha blitt brukt i millioner av barn over hele verden.