Próba dawki ułamkowej non-inferiority dla szczepionki przeciw żółtej gorączce (NIFTY)

Żółta gorączka (YF) to choroba wywoływana przez flawiwirusa przenoszonego przez komary, który występuje endemicznie w Afryce Subsaharyjskiej i tropikalnej Ameryce Południowej. Dziewięćdziesiąt procent przypadków YF występuje w Afryce, gdzie wirus YF jest przenoszony przez różne rodzaje komarów w trzech uznanych cyklach przenoszenia. Cykl leśny obejmuje przenoszenie między komarami żyjącymi w lasach (Haemagogus spp) a rezerwuarami naczelnych innych niż ludzie, ze sporadycznymi przypadkowymi przeniesieniami na ludzi (np. robotnicy leśni). Cykl pośredni, występujący tylko w Afryce, obejmuje przenoszenie komarów między naczelnymi innymi niż ludzie a ludźmi lub przenoszenie się z człowieka na człowieka wśród ludzi mieszkających lub pracujących w pobliżu obszarów leśnych. Cykl miejski obejmuje transmisję między ludźmi a miejskimi wektorami komarów, głównie Aedes aegypti, i występuje, gdy osoba zakażona wirusem, zarażona w cyklu leśnym lub pośrednim, wprowadza wirusa YF na obszary z dużą populacją nieuodpornioną i wektorami A. aegypti, co powoduje ogniska chorobowe.

Zakażenie wirusem YF charakteryzuje się szeroką gamą objawów, od subklinicznej infekcji z łagodnymi i nieswoistymi objawami do ciężkiej, zagrażającej życiu choroby z żółtaczką, niewydolnością nerek i krwotokiem.

Dostępna jest wysoce skuteczna szczepionka przeciwko YF u dorosłych i dzieci w wieku ≥9 miesięcy. Szczepionka jest liofilizowanym preparatem żywego atenuowanego wirusa YF szczepu 17D, który został opracowany w 1937 r. i jest produkowany przez czterech wstępnie zakwalifikowanych przez WHO producentów. Pojedyncza dawka szczepionki YF jest uważana za wystarczającą do nadania dożywotniej odporności ochronnej przeciwko wszystkim siedmiu znanym genotypom wirusa YF typu dzikiego. Ochronny poziom przeciwciał neutralizujących wirusa YF rozwija się u 80-100% zaszczepionych w ciągu 10 dni po szczepieniu, au 99% w ciągu miesiąca.

Chociaż w kampaniach szczepień w Kinszasie i Brazylii w latach 2016, 2017 i 2018 ostatnio stosowano dawkowanie frakcyjne, zalecenia WHO opierały się na ograniczonej liczbie badań klinicznych i nadal istnieją istotne luki w danych.

ułamkowe dawkowanie szczepionki jest spotęgowane przez niepewność co do wymagań dotyczących minimalnej dawki.

Badanie to ma zatem na celu określenie najniższej dawki w jednostkach międzynarodowych (j.m./dawkę), która nie jest gorsza od standardowej pełnej dawki wśród populacji w Afryce Subsaharyjskiej. Dane wygenerowane w tym badaniu dostarczą informacji dotyczących ponownego zdefiniowania wymagań dotyczących minimalnej dawki i siły działania szczepionki. Badanie zapewni również dalsze zaufanie do stosowania ułamkowych dawek szczepionki YF podczas epidemii. Ponadto badacze ocenią zakres poglądów i percepcji kluczowych interesariuszy polityki i wdrażania szczepionek na temat stosowania zmniejszonych dawek szczepionki podczas epidemii YF i rutynowego stosowania.

. Badanie zostanie przeprowadzone w KEMRI CGMRC w Kilifi w Kenii oraz w Epicenter w Mbarara w Ugandzie. Obie te strony już współpracują w trwającym badaniu (ClinicalTrials.gov numer: NCT02991495).

Dorośli uczestnicy (n=480) zostaną losowo przydzieleni do szczepienia pełną standardową dawką lub 1000, 500 lub 250 j.m. (tj. 4 ramiona) ze stosunkiem alokacji 1:1:1:1. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i pierwszorzędowego wyniku badania z udziałem dorosłych zostaną następnie zweryfikowane przez DSMB, a najniższa równoważna dawka w badaniu z udziałem dorosłych zostanie wybrana do oceny u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 5 lat (n=420) w porównaniu z pełną dawka standardowa (tj. 2 ramiona) ze stosunkiem alokacji 1:1. Określenie odpowiedniej dawki do stosowania u dzieci zostanie ustalone przez sponsora w porozumieniu z Radą ds. powiadomienie (tj. Rada Naukowa i Etyczna (SERU) w KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) oraz Pharmacy and Poisons board (PPB) dla Kilifi, Mbarara University of Science and Technology's Research Ethics Committee (MUST-REC), Rada Narodowa Ugandy Nauki i Technologii (UNCST) oraz National Drug Authority (NDA) dla strony Mbarara).

Zaszczepione osoby dorosłe będą obserwowane przez 2 lata, a dzieci przez 1 rok. Nie będzie stopniowej deeskalacji wieku na podstawie tego, że istnieje niewiele obaw związanych z bezpieczeństwem pełnej dawki szczepionek YF, które zostały zastosowane u milionów dzieci na całym świecie.