Non-Inferiority Fractional-doses Trial for Yellow Fever Vaccine (NIFTY)

Gelbfieber (YF) ist eine Krankheit, die durch ein von Mücken übertragenes Flavivirus verursacht wird, das in Afrika südlich der Sahara und im tropischen Südamerika endemisch ist. Neunzig Prozent der YF-Fälle treten in Afrika auf, wo das YF-Virus von verschiedenen Mückengattungen in drei anerkannten Übertragungszyklen übertragen wird. Ein silvatischer Zyklus umfasst die Übertragung zwischen waldbewohnenden Mücken (Haemagogus spp) und nichtmenschlichen Primatenreservoirs mit sporadischer zufälliger Übertragung auf Menschen (z. Waldarbeiter). Ein Zwischenzyklus, der nur in Afrika auftritt, umfasst die Übertragung von Mücken zwischen nichtmenschlichen Primaten und Menschen oder die Übertragung von Mensch zu Mensch zwischen Menschen, die in der Nähe von Waldgebieten leben oder arbeiten. Ein städtischer Zyklus umfasst die Übertragung zwischen Menschen und städtischen Mückenvektoren, hauptsächlich Aedes aegypti, und tritt auf, wenn eine virämische Person, die im sylvatischen oder intermediären Zyklus infiziert ist, das YF-Virus in Gebiete mit einer großen nicht-immunen Bevölkerung und A. aegypti-Vektoren einführt, was dazu führt Krankheitsausbrüche.

Eine Infektion mit dem YF-Virus ist durch ein breites Spektrum an Manifestationen gekennzeichnet, das von einer subklinischen Infektion mit leichten und unspezifischen Symptomen bis hin zu einer schweren, lebensbedrohlichen Erkrankung mit Gelbsucht, Nierenversagen und Blutungen reicht.

Es steht ein hochwirksamer Impfstoff zur Anwendung gegen YF bei Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥ 9 Monaten zur Verfügung. Der Impfstoff ist eine gefriergetrocknete Zubereitung des lebenden attenuierten YF-Virusstamms 17D, der 1937 entwickelt wurde und von vier von der WHO präqualifizierten Herstellern hergestellt wird. Eine Einzeldosis des YF-Impfstoffs wird als ausreichend angesehen, um eine lebenslange schützende Immunität gegen alle sieben bekannten Genotypen des Wildtyp-YF-Virus zu verleihen. Bei 80-100 % der geimpften Personen werden innerhalb von 10 Tagen nach der Impfung und bei 99 % innerhalb eines Monats Schutzniveaus von YF-Virus-neutralisierenden Antikörpern entwickelt.

Obwohl die fraktionierte Dosierung kürzlich in Impfkampagnen in Kinshasa und Brasilien in den Jahren 2016, 2017 und 2018 verwendet wurde, basierten die Empfehlungen der WHO auf einer begrenzten Anzahl klinischer Studien, und es bestehen weiterhin erhebliche Datenlücken.

Die fraktionierte Impfstoffdosierung wird durch die Unsicherheit in Bezug auf die Anforderungen an die Mindestdosis noch verstärkt.

Diese Studie zielt daher darauf ab, die niedrigste Dosis in Internationalen Einheiten (I.E./Dosis) zu bestimmen, die der vollen Standarddosis bei Bevölkerungsgruppen in Subsahara-Afrika nicht unterlegen ist. Die in dieser Studie generierten Daten werden Informationen bezüglich der Neudefinition der Mindestdosis und der Anforderungen an die Wirksamkeit des Impfstoffs liefern. Die Studie wird auch weiteres Vertrauen in die Verwendung von Teildosen des YF-Impfstoffs während Epidemien schaffen. Darüber hinaus werden die Ermittler die Bandbreite der Ansichten und Wahrnehmungen der wichtigsten Interessengruppen in der Impfpolitik und -umsetzung in Bezug auf die Verwendung reduzierter Impfstoffdosen während YF-Epidemien und für den routinemäßigen Gebrauch bewerten.

. Die Studie wird am KEMRI CGMRC in Kilifi, Kenia, und am Epicenter in Mbarara, Uganda, durchgeführt. Diese beiden Standorte arbeiten bereits in einer laufenden Studie zusammen (ClinicalTrials.gov Nummer: NCT02991495).

Erwachsene Teilnehmer (n=480) werden für die Impfung mit der vollen Standarddosis oder mit 1000, 500 oder 250 IE (d. h. 4 Arme) mit einem Verteilungsverhältnis von 1:1:1:1 randomisiert. Die Ergebnisse für die Sicherheit und das primäre Ergebnis der Erwachsenenstudie werden dann vom DSMB überprüft und die niedrigste nicht unterlegene Dosis in der Erwachsenenstudie wird zur Bewertung bei Kindern im Alter von 9 Monaten bis 5 Jahren (n = 420) im Vergleich zur vollen Dosis ausgewählt Standarddosis (d. h. 2 Arme) mit einem Verteilungsverhältnis von 1:1. Die Bestimmung der nicht unterlegenen Dosis zur Verwendung bei Kindern wird vom Sponsor in Absprache mit dem Data Safety and Monitoring Board (DSMB), dem Impfstoffhersteller und relevanten Interessengruppen vorgenommen und die endgültige Entscheidung den verschiedenen Zulassungsbehörden mitgeteilt Benachrichtigung (d.h. Scientific and Ethics Review Board (SERU) bei KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) und Pharmacy and Poisons Board (PPB) für den Standort Kilifi, Research Ethics Committee (MUST-REC) der Mbarara University of Science and Technology, Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) und der National Drug Authority (NDA) für den Standort Mbarara).

Erwachsene Impflinge werden 2 Jahre lang und Kinder 1 Jahr lang nachbeobachtet. Es wird keine schrittweise Altersdeeskalation auf der Grundlage geben, dass es wenige Sicherheitsbedenken bei der vollen Dosis von YF-Impfstoffen gibt, die weltweit bei Millionen von Kindern verwendet wurden.