Prova a dosi frazionate di non inferiorità per il vaccino contro la febbre gialla (NIFTY)

La febbre gialla (YF) è una malattia causata da un flavivirus trasmesso dalle zanzare, endemico nell'Africa subsahariana e nel Sud America tropicale. Il 90% dei casi di YF si trova in Africa, dove il virus YF viene trasmesso da diversi generi di zanzare in tre cicli di trasmissione riconosciuti. Un ciclo silvatico comporta la trasmissione tra le zanzare che vivono nelle foreste (Haemagogus spp) e serbatoi di primati non umani, con sporadica trasmissione accidentale all'uomo (ad es. lavoratori forestali). Un ciclo intermedio, che si verifica solo in Africa, prevede la trasmissione di zanzare tra primati non umani e umani, o la trasmissione da uomo a uomo tra esseri umani che vivono o lavorano vicino alle aree boschive. Un ciclo urbano comporta la trasmissione tra esseri umani e vettori di zanzare urbane, principalmente Aedes aegypti, e si verifica quando una persona viremica, infettata nel ciclo silvatico o intermedio, introduce il virus YF in aree con una vasta popolazione non immune e vettori di A. aegypti con conseguente focolai di malattie.

L'infezione da virus YF è caratterizzata da un'ampia gamma di manifestazioni, che vanno dall'infezione subclinica con sintomi lievi e non specifici, a malattie gravi e potenzialmente letali con ittero, insufficienza renale ed emorragia.

È disponibile un vaccino altamente efficace per l'uso contro la YF negli adulti e nei bambini di età ≥9 mesi. Il vaccino è una preparazione liofilizzata del ceppo 17D del virus YF vivo attenuato, sviluppato nel 1937 e prodotto da quattro produttori prequalificati dall'OMS. Una singola dose di vaccino YF è considerata sufficiente per conferire un'immunità protettiva per tutta la vita contro tutti e sette i genotipi noti del virus YF wild-type. I livelli protettivi di anticorpi neutralizzanti il ​​virus YF sono sviluppati nell'80-100% dei soggetti vaccinati entro 10 giorni dalla vaccinazione e nel 99% entro un mese.

Sebbene il dosaggio frazionato sia stato recentemente utilizzato nelle campagne di vaccinazione a Kinshasa e in Brasile nel 2016, 2017 e 2018, le raccomandazioni dell'OMS si basavano su un numero limitato di studi clinici e permangono importanti lacune nei dati.

il dosaggio frazionato del vaccino è aggravato dall'incertezza che circonda i requisiti di dose minima.

Questo studio mira quindi a determinare la dose più bassa in Unità Internazionali (UI/dose) che non sia inferiore alla dose piena standard tra le popolazioni dell'Africa sub-sahariana. I dati generati in questo studio forniranno informazioni sulla ridefinizione della dose minima e dei requisiti di potenza del vaccino. Lo studio fornirà inoltre ulteriore fiducia nell'uso di dosi frazionate di vaccino YF durante le epidemie. Inoltre, i ricercatori valuteranno la gamma di punti di vista e percezioni delle principali parti interessate nella politica sui vaccini e nell'attuazione dell'uso ridotto della dose di vaccino durante le epidemie di YF e per l'uso di routine.

. Lo studio sarà condotto presso il KEMRI CGMRC di Kilifi, in Kenya, e presso l'Epicenter di Mbarara, in Uganda. Entrambi questi siti stanno già lavorando insieme in uno studio in corso (ClinicalTrials.gov numero: NCT02991495).

I partecipanti adulti (n=480) saranno randomizzati per la vaccinazione con dose standard completa o con 1000, 500 o 250 UI (ovvero 4 bracci) con un rapporto di allocazione 1:1:1:1. I risultati per la sicurezza e l'esito primario dello studio sugli adulti saranno quindi rivisti dal DSMB e la dose non inferiore più bassa nello studio sugli adulti selezionata per la valutazione nei bambini di età compresa tra 9 mesi e 5 anni (n=420) rispetto al pieno dose standard (cioè 2 braccia) con un rapporto di allocazione 1:1. La determinazione della dose non inferiore da utilizzare nei bambini sarà effettuata dallo sponsor in discussione con il Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati dello studio (DSMB), il produttore del vaccino e le parti interessate e la decisione finale comunicata alle varie autorità di regolamentazione come notifica (es. Scientific and Ethics Review Board (SERU) presso KEMRI, Oxford Tropical Research Ethics Committee (OxTREC) e Pharmacy and Poisons board (PPB) per il sito di Kilifi, Mbarara University of Science and Technology's Research Ethics Committee (MUST-REC), Uganda National Council of Science and Technology (UNCST) e National Drug Authority (NDA) per il sito di Mbarara).

I vaccinati adulti saranno seguiti per 2 anni e i bambini per 1 anno. Non ci sarà un graduale ridimensionamento dell'età sulla base del fatto che ci sono pochi problemi di sicurezza con l'intera dose di vaccini YF, essendo stata utilizzata in milioni di bambini in tutto il mondo.