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Innocuité et efficacité du ponatinib suivi de l'imatinib chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (TIPI)

17 novembre 2025 mis à jour par: Centre Leon Berard

Un essai de phase II multicentrique et ouvert évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'induction au ponatinib suivie d'un traitement d'entretien à l'imatinib chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) ≤ 65 ans

Les chercheurs émettent l'hypothèse que, chez les patients atteints de LMC en phase chronique de novo nouvellement diagnostiqués, un traitement d'induction par le ponatinib pendant 6 mois devrait augmenter le taux de patients atteignant un MR4,5 stable permettant l'arrêt du traitement par l'imatinib.

La proposition des investigateurs est de mener un essai multicentrique de phase II pour évaluer l'innocuité, l'activité clinique et biologique d'un traitement d'induction avec le ponatinib pendant 6 mois, suivi d'un traitement de consolidation avec l'imatinib chez des patients atteints de LMC en phase chronique de novo nouvellement diagnostiqués.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

PLAN DE TRAITEMENT :

Tous les patients éligibles seront traités :

  • Pendant la phase d'induction (Mois 1 à Mois 6) avec le ponatinib (30 mg/jour) en monothérapie ; ensuite
  • Pendant la phase de consolidation (mois 7 à mois 36) avec l'imatinib (400 mg/jour) en monothérapie ; ensuite

  • Depuis M36 :

    • Patients avec MR4.5 stable (c.-à-d. depuis au moins 2 ans) entrera en phase de TFR et arrêtera le traitement par imatinib. Par la suite, en cas de perte de MMR, l'imatinib sera réintroduit selon le jugement de l'investigateur (y compris pour la dose).
    • Les patients sans MR4.5 stable continueront le traitement par l'imatinib jusqu'à la stabilité de MR4.5, ou M60, la MP, le décès, le retrait du consentement ou la fin globale de l'essai. Ces patients seront autorisés à entrer dans la phase TFR dès qu'un MR4.5 stable à 2 ans sera atteint : cependant, ils seront considérés comme un échec pour l'analyse du critère principal.

STATISTIQUES :

Au total, 170 patients seront inscrits dans cette étude.

Selon une conception de Fleming, avec un P0=20 % comme taux d'efficacité minimal et P1=30 % comme cible attendue, 156 patients devraient être recrutés, en supposant une erreur unilatérale de type I alpha de 5 % et une puissance de 90 %. Au moment de l'analyse, si au moins 40 succès sont observés parmi les 156 patients évaluables, le traitement sera considéré comme intéressant pour une investigation plus poussée dans cette indication. Considérant que certains patients peuvent retirer leur consentement avant 36 mois (environ 10 %), les investigateurs prévoient de recruter 170 patients au total.

SAISIE DES DONNÉES, GESTION DES DONNÉES ET SUIVI DE L'ÉTUDE Toutes les données concernant les patients seront enregistrées dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) tout au long de l'étude. Les déclarations d'événements indésirables graves (EIG) et d'événements indésirables d'intérêt spécifique (AESI) seront également effectuées sur papier par e-mail et/ou fax.

Le promoteur effectuera le suivi de l'étude et aidera les investigateurs à mener l'étude conformément au protocole d'essai clinique, aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences de la législation locale.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

170

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France, 80000
        • Chu Amiens Picardie
      • Angers, France
        • CHU d'Angers
      • Annecy, France, 74000
        • Centre Hospitalier Annecy-Genevois
      • Avignon, France, 84000
        • CH d'Avignon
      • Besançon, France, 25000
        • CHRU Besançon
      • Bordeaux, France, 33000
        • Institut Bergonie
      • Brest, France
        • CHRU Brest
      • Caen, France, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Clermont-Ferrand, France, 63000
        • CHU d'Estaing
      • Corbeil-Essonnes, France, 91000
        • Centre Hospitalier Sud Francilien
      • Créteil, France, 94000
        • Hôpital Henri Mondor
      • Grenoble, France, 38000
        • CHU de Grenoble
      • Le Chesnay, France
        • Ch de Versailles - Hopital Andre Mignot
      • Lille, France
        • Hôpital Claude Huriez - CHRU de Lille
      • Limoges, France
        • CHU Limoges - Hopital Dupuytren
      • Lyon, France, 69008
        • Centre Léon Bérard
      • Marseille, France, 13000
        • Institut Paoli Calmettes
      • Montpellier, France, 34000
        • Hôpital Saint Eloi
      • Nantes, France, 44000
        • CHU Hôtel Dieu
      • Nîmes, France
        • CHU Nîmes Caremeau - Institut de Cancérologie du Gard
      • Paris, France, 75000
        • Hopital Saintantoine
      • Poitiers, France
        • Chu Poitiers
      • Rennes, France, 35000
        • Chu - Hopital de Pontchaillou
      • Saint-Priest-en-Jarez, France
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Strasbourg, France, 67000
        • CHU Strasbourg
      • Toulouse, France
        • Iuct Toulouse - Oncopole
      • Vandœuvre-lès-Nancy, France, 54500
        • CHRU Nancy/Brabois
      • Villejuif, France, 94800
        • Hôpital Paul Brousse

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans et ≤ 65 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

  • LMC confirmée cytologiquement, chromosome Philadelphie positif avec ou sans anomalies chromosomiques supplémentaires et/ou BCR-ABL positif (transcrit majeur BCR (M-BCR) exclusivement), i. e. Les patients atteints du chromosome cryptique de Philadelphie peuvent être recrutés :

    • diagnostiqué au cours des 3 derniers mois avant J1 (c'est-à-dire dans les 60 jours [± 7 jours] depuis la date de la première analyse cytogénétique),
    • en phase chronique définie par i) < 15 % de blastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse, ii) < 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang périphérique et la moelle osseuse ; iii) < 20 % de basophiles dans le sang périphérique et iv) ≥ 100 X 109 plaquettes/L dans le sang périphérique,
    • pas de maladie extra-médullaire.
    • Tous les scores de survie à long terme EUTOS.
  • Aucun traitement antérieur de la LMC avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (par ex. imatinib, dasatinib, nilotinib ou bosutinib), ou busulfan ; interféron-alpha; homoharringtonine; cytosine arabinoside; ou tout autre agent d'investigation ; à l'exception de l'hydroxyurée et/ou de l'anagrélide qui sont les seuls traitements préalables autorisés.

Remarque : L'hydroxyurée doit être arrêtée au moins 24 heures avant le début du ponatinib.

  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 ou 2.
  • Fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous selon les tests de laboratoire effectués dans les 7 jours précédant le jour 1 :

Fonction rénale:

- Clairance de la créatinine sérique ≥ 50 mL/min/1,73 m2 selon la formule CKD-EPDI ou créatinine sérique ≤ 2 limite supérieure de la normale (LSN).

Fonction hépatique :

  • Bilirubine sérique < 1,5 × LSN, à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 LSN peuvent être inscrits.
  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 LSN.

  • Amylase ou Lipase ≤ 1,5 × LSN Cholestérol total ≤ 1,5 LSN

    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude et doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 3 mois après la dernière dose des traitements à l'étude.
    • Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose des traitements à l'étude.
    • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
    • Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.

Critère d'exclusion:

  • Toute forme de greffe antérieure de cellules souches auto- ou allo-hématopoïétiques.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du ponatinib et de l'imatinib (voir IB/SmPC respectif).
  • Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, y compris le syndrome de malabsorption ou une autre maladie pouvant affecter l'absorption orale des traitements à l'étude (problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose).

  • Patients utilisant ou nécessitant d'utiliser pendant l'étude des médicaments concomitants non autorisés :

    • Tout traitement systémique anticancéreux agréé incluant la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou toute thérapie biologique,
    • Tout agent d'investigation,
    • Tout traitement susceptible d'induire des " torsades de pointes ",
    • Tous les inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4.
  • Patientes atteintes d'une tumeur maligne autre que la LMC-PC dans les 5 ans précédant le jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou squameux cancer cellulaire de la peau, cancer localisé de la prostate ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).
  • Patients atteints d'hépatite B ou C active. Remarques : Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et un test positif des anticorps anti-hépatite B (HBcAb)) sont éligibles.

Les patients avec un test HBcAb positif doivent avoir un test ADN VHB négatif lors du dépistage.

Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

  • Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant J1, arythmies instables, angor instable, maladie occlusive artérielle périphérique, thromboembolie veineuse ou embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, ischémie évolutive cardiopathie; intervalle QT corrigé (QTc) allongé sur l'électrocardiogramme de base (>450 msec sur la correction de Fridericia) malgré la correction des facteurs prédisposants ; syndrome du QT long congénital.

  • L'une des conditions médicales suivantes malgré une prise en charge thérapeutique adéquate :

    • HTA non contrôlée malgré un traitement continu adéquat.
    • Diabète avec atteinte documentée des organes cibles.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase d'induction avec Ponatinib suivi d'Imatinib

Ponatinib (Iclusig®) : Inhibiteur de la tyrosine kinase (BCR-ABL) ; voie orale (comprimés) : 30mg/jour pendant 6 mois (phase d'induction) ; Takeda & Incyte Biosciences.

Imatinib (Glivec® ou toute forme générique) : inhibiteur de la tyrosine kinase (tyrosine kinases des récepteurs BCR-ABL, ABL, KIT et PDGFRA) ; voie orale : 400 mg/jour pendant au moins 30 mois (puis, selon MR4.5)
Médicament: Ponatinib
30 mg/jour ; 6 mois. Des procédures d'adaptation des doses sont prévues en cas de toxicité.
Médicament: Imatinib
400 mg/jour ; au moins 30 mois (M7 à M36), puis selon MR4.5 . Des procédures d'adaptation des doses sont prévues en cas de toxicité.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Impact du traitement d'induction du ponatinib sur le taux TFR
Délai: 36 mois après le début du ponatinib
Taux de patients atteignant un MR4.5 stable (BCR-ABL (IS) ≤0,0032% avec au moins 32 000 exemplaires d'ABL) pendant ≥ 2 ans à compter du mois 36 après le début du ponatinib.
36 mois après le début du ponatinib

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: jusqu'à 24 mois après le début du ponatinib
Pour l'ensemble des patients : Taux de patients avec MR4.5 ; MR4.0 et MMR à 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 mois après le début du ponatinib
jusqu'à 24 mois après le début du ponatinib
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: jusqu'à 6 mois après le début du ponatinib
Pour tous les patients : Taux de patients avec un BCR-ABL/ABL (IS) ≤ 10% et taux de patients avec CCyR (ou son équivalent moléculaire, BCR-ABL/ABL (IS) ≤ 10%) à 3 et 6 mois après initiation au ponatinib.
jusqu'à 6 mois après le début du ponatinib
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: de la première prise de Ponatinib jusqu'à ce que l'un de ces critères soit atteint, évalué jusqu'à 5 ans
Pour tous les patients : délai jusqu'à MR4.5, MR4.0 ou MMR après l'initiation du ponatinib
de la première prise de Ponatinib jusqu'à ce que l'un de ces critères soit atteint, évalué jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: de la première prise de Ponatinib jusqu'à ce que l'un de ces critères soit atteint, évalué jusqu'à 5 ans
Pour tous les patients : Durée de MR4.5, MR4.0 ou MMR
de la première prise de Ponatinib jusqu'à ce que l'un de ces critères soit atteint, évalué jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: de la date d'inclusion jusqu'à la date de la première progression ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour tous les patients : Survie sans progression
de la date d'inclusion jusqu'à la date de la première progression ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: De la date d'inclusion jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour tous les patients : Survie globale
De la date d'inclusion jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: 3, 6, 9, 12 et 24 mois après l'arrêt de l'imatinib
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : taux de TFR réussi (patients toujours avec MR4,5) à 3, 6, 9, 12 et 24 mois après l'arrêt de l'imatinib
3, 6, 9, 12 et 24 mois après l'arrêt de l'imatinib
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: de l'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date de progression/rechute, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères d'ISF et après l'arrêt de l'imatinib : durée de l'ISF après l'arrêt de l'imatinib.
de l'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date de progression/rechute, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: De la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : SG après l'arrêt de l'imatinib
De la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: à partir de la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date de la première progression ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : SSP après l'arrêt de l'imatinib
à partir de la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à la date de la première progression ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: à partir de la date d'initiation du ponatinib jusqu'à l'apparition des événements suivants : perte de réponses, phase accélérée ou crise blastique à tout moment, décès à tout moment, quelle qu'en soit la cause ; arrêt du médicament en raison d'événements indésirables, évalué jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : survie sans événement selon les recommandations de l'ELN
à partir de la date d'initiation du ponatinib jusqu'à l'apparition des événements suivants : perte de réponses, phase accélérée ou crise blastique à tout moment, décès à tout moment, quelle qu'en soit la cause ; arrêt du médicament en raison d'événements indésirables, évalué jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: à partir de la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à 30 jours après la dernière prise de médicaments à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'un nouveau traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : taux de syndrome de sevrage des ITK après l'arrêt de l'imatinib
à partir de la date d'arrêt de l'imatinib jusqu'à 30 jours après la dernière prise de médicaments à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'un nouveau traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans
Activité clinique de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: à partir de la date de réintroduction de l'imatinib jusqu'à la date de ROR ou MR4.5, évalué jusqu'à 5 ans
Pour les patients atteignant les critères de TFR et après l'arrêt de l'imatinib : taux de récupération du RMM, du MR4.0 et du MR4.5 en cas de réintroduction de l'imatinib (
à partir de la date de réintroduction de l'imatinib jusqu'à la date de ROR ou MR4.5, évalué jusqu'à 5 ans
Incidence des événements indésirables de la stratégie thérapeutique proposée
Délai: de la signature de l'ICF et de la première prise du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière prise du médicament à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'un nouveau traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans
  • EI hématologiques et non hématologiques classés selon le NCI CTCAE v5.0
  • Incidence des événements thrombotiques artériels pendant la phase d'induction et pendant la phase de consolidation.
de la signature de l'ICF et de la première prise du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière prise du médicament à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'un nouveau traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans
Qualité de Vie (questionnaire QLQ-CML24)
Délai: Au dépistage, à chaque visite du mois 1 au mois 60 (le cas échéant) puis pendant la phase TFR et au STSV 30 jours, évalué jusqu'à 5 ans
Évolution de la qualité de vie selon le questionnaire QLQ-CML24.
Au dépistage, à chaque visite du mois 1 au mois 60 (le cas échéant) puis pendant la phase TFR et au STSV 30 jours, évalué jusqu'à 5 ans
Qualité de vie (questionnaire QLQ-C30)
Délai: Au dépistage, à chaque visite du mois 1 au mois 60 (le cas échéant) puis pendant la phase TFR et au STSV 30 jours, évalué jusqu'à 5 ans
Évolution de la qualité de vie selon le questionnaire QLQ-C30.
Au dépistage, à chaque visite du mois 1 au mois 60 (le cas échéant) puis pendant la phase TFR et au STSV 30 jours, évalué jusqu'à 5 ans
Pharmacocinétique du ponatinib (non décisionnelle)
Délai: Au dépistage, à chaque visite à partir du mois 6 (phase d'induction)
Concentrations plasmatiques de ponatinib au cours des 6 mois de la période d'induction.
Au dépistage, à chaque visite à partir du mois 6 (phase d'induction)
Adhésion du patient à la stratégie thérapeutique proposée
Délai: A chaque visite pendant la phase d'induction et de consolidation
Conformité au ponatinib et à l'imatinib évaluée à l'aide du questionnaire de l'échelle d'adhésion aux médicaments de Morisky
A chaque visite pendant la phase d'induction et de consolidation

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Centre Leon Berard

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Franck-Emmanuel NICOLINI, MD, Centre Léon Bérard

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 novembre 2019

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 juillet 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 août 2019

Première publication (Réel)

28 août 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

18 novembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 novembre 2025

Dernière vérification

1 novembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ET18000120 (TIPI)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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