Bezpieczeństwo i skuteczność ponatynibu, a następnie imatinibu u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (TIPI)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 i ≤65 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

• Cytologicznie potwierdzona CML, chromosom Philadelphia z dodatkowymi nieprawidłowościami chromosomowymi lub bez nich i/lub dodatni BCR-ABL (wyłącznie główny transkrypt BCR (M-BCR)), tj. mi. Pacjenci z tajemniczym chromosomem Philadelphia mogą zostać zapisani:

  • zdiagnozowane w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed D1 (tj. w ciągu 60 dni [± 7 dni] od daty pierwszej analizy cytogenetycznej),
  • w fazie przewlekłej określonej przez i) <15% blastów we krwi obwodowej i szpiku kostnym, ii) <30% blastów plus promielocytów we krwi obwodowej i szpiku kostnym; iii) < 20 % bazofilów we krwi obwodowej i iv) ≥100 X 109 płytek krwi/l we krwi obwodowej,
  • brak choroby pozaszpikowej.
  • Wszystkie długoterminowe wyniki przeżycia EUTOS.
• Brak wcześniejszego leczenia CML jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej (np. imatynib, dazatynib, nilotynib lub bosutynib) lub busulfan; interferon alfa; homoharringtonina; arabinozyd cytozyny; lub jakikolwiek inny agent śledczy; z wyjątkiem hydroksymocznika i/lub anagrelidu, które są jedynymi dopuszczonymi wcześniej terapiami.

Uwaga: Hydroksymocznik należy odstawić co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem podawania ponatynibu.

• Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 lub 2.
• Odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej, zgodnie z testami laboratoryjnymi wykonanymi w ciągu 7 dni przed Dniem 1:

Czynność nerek:

- Klirens kreatyniny w surowicy ≥ 50 ml/min/1,73 m2 zgodnie ze wzorem CKD-EPDI lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 górna granica normy (GGN).

Czynność wątroby:

• Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 × GGN, z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 GGN, mogą zostać włączeni do badania.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 GGN.

• Amylaza lub lipaza ≤ 1,5 × GGN Cholesterol całkowity ≤1,5 ​​GGN

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej formy antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
  • Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
  • Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• Dowolna forma wcześniejszego auto- lub allo-hemopoetycznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą ponatynibu i imatynibu (patrz odpowiednie IB/ChPL).
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, w tym zespół złego wchłaniania lub inna choroba, która może wpływać na wchłanianie doustne badanych leków (dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy).

• Pacjenci stosujący lub wymagający stosowania podczas badania jakichkolwiek niedopuszczonych jednocześnie leków:

  • Każde zatwierdzone systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia lub jakakolwiek terapia biologiczna,
  • Wszyscy agenci śledczy,
  • Każde leczenie mogące wywołać "torsades de pointes",
  • Wszelkie silne induktory i inhibitory CYP3A4.
• Pacjenci z nowotworem innym niż CP-CML występujący w ciągu 5 lat przed 1. dniem, z wyjątkiem pacjentów z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnej lub płaskonabłonkowej rak komórkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia).
• Pacjenci z czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C. Uwagi: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb)) kwalifikują się.

Pacjenci z dodatnim wynikiem testu HBcAb muszą mieć ujemny wynik testu HBV DNA podczas badania przesiewowego.

Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Pacjenci z istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed D1, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna, choroba zarostowa tętnic obwodowych, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub zatorowość płucna, udar mózgu, rozwijająca się choroba niedokrwienna kardiopatia; wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w wyjściowym elektrokardiogramie (>450 ms z korektą Fridericii) pomimo korekty czynników predysponujących; wrodzony zespół długiego odstępu QT.

• Którykolwiek z poniższych stanów chorobowych pomimo odpowiedniego postępowania terapeutycznego:

  • Niekontrolowana HTA pomimo odpowiedniego trwającego leczenia.
  • Cukrzyca z udokumentowanym uszkodzeniem narządu docelowego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.