Безопасность и эффективность понатиниба с последующим иматинибом у пациентов с хроническим миелогенным лейкозом в хронической фазе (TIPI)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 и ≤65 лет на момент подписания информированного согласия.

• Цитологически подтвержденный CML, положительная филадельфийская хромосома с дополнительными хромосомными аномалиями или без них и/или положительная BCR-ABL (исключительно основной транскрипт BCR (M-BCR)), т.е. е. Пациенты с загадочной филадельфийской хромосомой могут быть зачислены:

  • диагностирован в течение последних 3 месяцев до D1 (т.е. в течение 60 дней [± 7 дней] с даты первого цитогенетического анализа),
  • в хронической фазе определяется i) <15 % бластов в периферической крови и костном мозге, ii) < 30 % бластов плюс промиелоциты в периферической крови и костном мозге; iii) < 20 % базофилов в периферической крови и iv) ≥100 X 109 тромбоцитов/л в периферической крови,
  • отсутствие экстрамедуллярного заболевания.
  • Все оценки долговременной выживаемости по шкале EUTOS.
• Отсутствие предшествующего лечения ХМЛ каким-либо ингибитором тирозинкиназы (например, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб или бозутиниб) или бусульфан; интерферон-альфа; гомохаррингтонин; цитозин арабинозид; или любой другой исследовательский агент; за исключением гидроксимочевины и/или анагрелида, которые являются единственными разрешенными препаратами для предварительного лечения.

Примечание: прием гидроксимочевины следует прекратить не менее чем за 24 часа до начала приема понатиниба.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1 или 2.
• Адекватные функции органов, как определено ниже, в соответствии с лабораторными тестами, проведенными в течение 7 дней до 1-го дня:

Почечная функция:

- Клиренс креатинина сыворотки ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPDI или креатинин сыворотки ≤ 2 верхней границы нормы (ВГН).

Функция печени:

• Билирубин сыворотки < 1,5 × ВГН, за следующим исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 ВГН.

• Амилаза или липаза ≤ 1,5 × ВГН Общий холестерин ≤ 1,5 ВГН

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата и должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции с момента отрицательного теста на беременность до 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
  • Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
  • Пациенты должны быть застрахованы медицинской страховкой.

Критерий исключения:

• Любая форма предшествующей трансплантации ауто- или аллогемопоэтических стволовых клеток.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу понатиниба и иматиниба (см. соответствующие IB/SmPC).
• Неспособность принимать пероральные препараты, включая синдром мальабсорбции или другое заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание исследуемых препаратов (наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция).

• Пациенты, принимающие или нуждающиеся в применении во время исследования любых неразрешенных сопутствующих препаратов:

  • Любое одобренное противораковое системное лечение, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или любую биологическую терапию,
  • Любые следственные агенты,
  • Любое лечение, способное вызвать «пируэтную желудочковую тахикардию»,
  • Любые сильные индукторы и ингибиторы CYP3A4.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от ХП-ХМЛ, в течение 5 лет до 1-го дня, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти и леченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточная карцинома). клеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы или протоковая карцинома in situ, леченные хирургическим путем с целью излечения).
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С. Примечания. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и положительный тест на ядерные антитела к гепатиту B (HBcAb)) имеют право на участие.

Пациенты с положительным результатом теста на HBcAb должны иметь отрицательный результат теста на ДНК ВГВ при скрининге.

Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Пациенты со значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до D1, нестабильные аритмии, нестабильная стенокардия, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозная тромбоэмболия или легочная эмболия, инсульт головного мозга, эволютивная ишемия. кардиопатия; удлинение интервала скорректированного интервала QT (QTc) на исходной электрокардиограмме (>450 мс при коррекции Фридериции), несмотря на коррекцию предрасполагающих факторов; врожденный синдром удлиненного интервала QT.

• Любое из следующих заболеваний, несмотря на адекватное терапевтическое лечение:

  • Неконтролируемая ОМТ, несмотря на проводимое адекватное лечение.
  • Диабет с подтвержденным поражением органов-мишеней.
• Беременные или кормящие женщины.