Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost ponatinibu a následně imatinibu u pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (TIPI)

17. listopadu 2025 aktualizováno: Centre Leon Berard

Multicentrická otevřená studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost indukce ponatinibem s následnou udržovací léčbou imatinibem u dospělých pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CML-CP) ≤ 65 let

Vyšetřovatelé předpokládají, že u nově diagnostikovaných pacientů s de novo chronickou fází CML by indukční léčba ponatinibem po dobu 6 měsíců měla zvýšit počet pacientů, kteří dosáhnou stabilní MR4,5 umožňující ukončení léčby imatinibem.

Navrhovatelé navrhují provést multicentrickou studii fáze II k vyhodnocení bezpečnosti, klinické a biologické aktivity indukční léčby ponatinibem po dobu 6 měsíců, po níž bude následovat konsolidační léčba imatinibem u nově diagnostikovaných pacientů s de novo chronickou fází CML.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

LÉČEBNÝ PLÁN:

Všichni způsobilí pacienti budou ošetřeni:

  • Během indukční fáze (1. měsíc až 6. měsíc) s ponatinibem (30 mg/den) v monoterapii; pak
  • Během fáze konsolidace (7. měsíc až 36. měsíc) s imatinibem (400 mg/den) v monoterapii; pak

  • Od M36:

    • Pacienti se stabilní MR4,5 (tj. po dobu alespoň 2 let) vstoupí do fáze TFR a ukončí léčbu imatinibem. Poté, v případě ztráty MMR, bude imatinib znovu zaveden podle úsudku zkoušejícího (včetně dávky).
    • Pacienti bez stabilní MR4,5 budou pokračovat v léčbě imatinibem až do stabilizace MR4,5 nebo M60, PD, úmrtí, odvolání souhlasu nebo celkového dokončení studie. Těmto pacientům bude umožněno vstoupit do fáze TFR, jakmile bude dosaženo stabilního 2letého MR4,5: budou však považováni za selhání analýzy primárního cíle.

STATISTIKA :

Do této studie bude zařazeno celkem 170 pacientů.

Podle Flemingova návrhu s P0 = 20 % jako minimální míra účinnosti a P1 = 30 % jako očekávaný cíl by mělo být zařazeno 156 pacientů, za předpokladu jednostranné chyby typu I alfa 5 % a 90 % síly. V době analýzy, pokud bude mezi 156 hodnotitelnými pacienty pozorováno alespoň 40 úspěchů, bude léčba považována za zajímavou pro další zkoumání v této indikaci. Vzhledem k tomu, že někteří pacienti mohou svůj souhlas odvolat před 36 měsíci (asi 10 %), plánují vyšetřovatelé zařadit celkem 170 pacientů.

ZADÁVÁNÍ DAT, SPRÁVA DAT A MONITOROVÁNÍ STUDIE Všechna data týkající se pacientů budou v průběhu studie zaznamenávána do elektronického formuláře kazuistiky (eCRF). Hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE) a Adverse Event of Specific Interest (AESI) bude také v papírové podobě prostřednictvím e-mailu a/nebo faxu.

Zadavatel provede sledování studie a pomůže zkoušejícím provést studii v souladu s protokolem klinického hodnocení, správnou klinickou praxí (GCP) a místními právními požadavky.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

170

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Amiens, Francie, 80000
        • CHU Amiens Picardie
      • Angers, Francie
        • CHU d'Angers
      • Annecy, Francie, 74000
        • Centre Hospitalier Annecy-Genevois
      • Avignon, Francie, 84000
        • CH d'Avignon
      • Besançon, Francie, 25000
        • CHRU Besançon
      • Bordeaux, Francie, 33000
        • Institut Bergonié
      • Brest, Francie
        • CHRU Brest
      • Caen, Francie, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Clermont-Ferrand, Francie, 63000
        • CHU d'Estaing
      • Corbeil-Essonnes, Francie, 91000
        • Centre Hospitalier Sud Francilien
      • Créteil, Francie, 94000
        • Hopital Henri Mondor
      • Grenoble, Francie, 38000
        • Chu de Grenoble
      • Le Chesnay, Francie
        • Ch de Versailles - Hopital Andre Mignot
      • Lille, Francie
        • Hôpital Claude Huriez - CHRU de Lille
      • Limoges, Francie
        • CHU Limoges - Hopital Dupuytren
      • Lyon, Francie, 69008
        • Centre Leon Berard
      • Marseille, Francie, 13000
        • Institut Paoli Calmettes
      • Montpellier, Francie, 34000
        • Hopital Saint Eloi
      • Nantes, Francie, 44000
        • Chu Hotel Dieu
      • Nîmes, Francie
        • CHU Nîmes Caremeau - Institut de Cancérologie du Gard
      • Paris, Francie, 75000
        • Hopital Saintantoine
      • Poitiers, Francie
        • CHU Poitiers
      • Rennes, Francie, 35000
        • Chu - Hopital de Pontchaillou
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francie
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Strasbourg, Francie, 67000
        • CHU Strasbourg
      • Toulouse, Francie
        • Iuct Toulouse - Oncopole
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francie, 54500
        • CHRU Nancy/Brabois
      • Villejuif, Francie, 94800
        • Hopital Paul Brousse

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 65 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 a ≤65 let v době informovaného podpisu souhlasu.

  • Cytologicky potvrzená CML, Philadelphia chromozom pozitivní s dalšími chromozomálními abnormalitami nebo bez nich a/nebo BCR-ABL pozitivní (výhradně transkript Major BCR (M-BCR), tzn. E. Pacienti s kryptickým chromozomem Philadelphia mohou být zařazeni:

    • diagnostikované během posledních 3 měsíců před D1 (tj. do 60 dnů [± 7 dnů] od data první cytogenetické analýzy),
    • v chronické fázi definované jako i) <15 % blastů v periferní krvi a kostní dřeni, ii) < 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi a kostní dřeni; iii) < 20 % bazofilů v periferní krvi a iv) ≥ 100 x 109 krevních destiček/l v periferní krvi,
    • žádné extramedulární onemocnění.
    • Všechna skóre dlouhodobého přežití EUTOS.
  • Žádná předchozí léčba CML žádným inhibitorem tyrosinkinázy (např. imatinib, dasatinib, nilotinib nebo bosutinib) nebo busulfan; interferon-alfa; homoharringtonin; cytosinarabinosid; nebo jakékoli jiné zkoumané činidlo; s výjimkou hydroxymočoviny a/nebo anagrelidu, které jsou jedinou povolenou předchozí léčbou.

Poznámka: Hydroxyurea by měla být vysazena alespoň 24 hodin před zahájením léčby ponatinibem.

  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 nebo 2.
  • Přiměřené funkce orgánů, jak je definováno níže, podle laboratorních testů provedených během 7 dnů před 1. dnem:

Funkce ledvin:

- Clearance kreatininu v séru ≥ 50 ml/min/1,73 m2 podle vzorce CKD-EPDI nebo sérový kreatinin ≤ 2 horní hranice normálu (ULN).

Funkce jater:

  • Sérový bilirubin < 1,5 × ULN, s následující výjimkou: Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 ULN.
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 ULN.

  • Amyláza nebo lipáza ≤ 1,5 × ULN Celkový cholesterol ≤ 1,5 ULN

    • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studie a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby.
    • Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu až 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
    • Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
    • Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

  • Jakákoli forma předchozí transplantace auto- nebo allo-hemopoetických kmenových buněk.
  • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku ponatinibu a imatinibu (viz příslušný IB/SmPC).
  • Neschopnost užívat perorální léky včetně malabsorpčního syndromu nebo jiného onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci studované léčby (dědičné problémy galaktózové intolerance, Lappova deficitu laktázy nebo glukózo-galaktózové malabsorpce).

  • Pacienti užívající nebo vyžadující užívání během studie jakékoli nepovolené souběžné léky:

    • Jakákoli schválená protinádorová systémová léčba včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie nebo jakékoli biologické terapie,
    • Jakékoli vyšetřovací agenty,
    • Jakákoli léčba schopná vyvolat „torsades de pointes“,
    • Jakékoli silné induktory a inhibitory CYP3A4.
  • Pacienti s jiným zhoubným nádorem než CP-CML během 5 let před 1. dnem s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku, bazální nebo dlaždicový karcinom buněčný karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální in situ karcinom léčený chirurgicky s léčebným záměrem).
  • Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B nebo C. Poznámky: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb)) jsou způsobilí.

Pacienti s pozitivním testem HBcAb musí mít při screeningu negativní test HBV DNA.

Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.

  • Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je srdeční choroba New York Heart Association třídy II nebo vyšší, infarkt myokardu během 3 měsíců před D1, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris, periferní arteriální okluzivní onemocnění, žilní tromboembolismus nebo plicní embolie, mozková mrtvice, evoluční ischemie kardiopatie; prodloužený interval korigovaného QT intervalu (QTc) na základním elektrokardiogramu (>450 ms na korekci Fridericia) navzdory korekci predisponujících faktorů; syndrom dlouhého vrozeného QT intervalu.

  • Některý z následujících zdravotních stavů navzdory adekvátní terapeutické léčbě:

    • Nekontrolovaná HTA navzdory adekvátní probíhající léčbě.
    • Diabetes s prokázaným poškozením cílových orgánů.
  • Těhotné nebo kojící ženy.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Indukční fáze s ponatinibem následovaná imatinibem

Ponatinib (Iclusig®): inhibitor tyrosinkinázy (BCR-ABL); perorální (tablety): 30 mg/den po dobu 6 měsíců (indukční fáze); Takeda & Incyte Biosciences.

Imatinib (buď Glivec® nebo jakákoli generická forma): inhibitor tyrosinkinázy (BCR-ABL, ABL, KIT a PDGFRA receptor tyrosinkinázy); orálně: 400 mg/den po dobu alespoň 30 měsíců (pak, v závislosti na MR4,5)
Lék: Ponatinib
30 mg/den; 6 měsíců. V případě toxicity se plánují postupy přizpůsobení dávky.
Lék: Imatinib
400 mg/den; minimálně 30 měsíců (M7 až M36), pak v závislosti na MR4,5 . V případě toxicity se plánují postupy přizpůsobení dávky.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dopad indukční léčby ponatinibu na rychlost TFR
Časové okno: 36 měsíců po zahájení ponatinibu
Míra pacientů dosahujících stabilní MR4,5 (BCR-ABL (IS) ≤ 0,0032% s nejméně 32 000 kopií ABL) po dobu ≥ 2 roky od 36 měsíců po zahájení ponatinibu.
36 měsíců po zahájení ponatinibu

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: až 24 měsíců po zahájení léčby ponatinibem
Pro všechny pacienty: Podíl pacientů s MR4,5; MR4.0 a MMR 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 měsíců po zahájení léčby ponatinibem
až 24 měsíců po zahájení léčby ponatinibem
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: až 6 měsíců po zahájení léčby ponatinibem
Pro všechny pacienty: Podíl pacientů s BCR-ABL/ABL (IS) ≤ 10 % a podíl pacientů s CCyR (nebo jeho molekulárním ekvivalentem, BCR-ABL/ABL (IS) ≤ 10 %) za 3 a 6 měsíců po zahájení ponatinibu.
až 6 měsíců po zahájení léčby ponatinibem
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od prvního podání ponatinibu do dosažení jednoho z těchto kritérií, hodnoceno až 5 let
Pro všechny pacienty: Čas do MR4,5, MR4,0 nebo MMR po zahájení léčby ponatinibem
od prvního podání ponatinibu do dosažení jednoho z těchto kritérií, hodnoceno až 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od prvního podání ponatinibu do dosažení jednoho z těchto kritérií, hodnoceno až 5 let
Pro všechny pacienty: Doba trvání MR4.5, MR4.0 nebo MMR
od prvního podání ponatinibu do dosažení jednoho z těchto kritérií, hodnoceno až 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od data zařazení do data první progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
Pro všechny pacienty: Přežití bez progrese
od data zařazení do data první progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: Od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí do 5 let
Pro všechny pacienty: Celkové přežití
Od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: 3, 6, 9, 12 a 24 měsíců po vysazení imatinibu
Pro pacienty, kteří dosáhli kritérií TFR a po ukončení imatinibu: Míra úspěšné TFR (pacienti s MR4,5) za 3, 6, 9, 12 a 24 měsíců po vysazení imatinibu
3, 6, 9, 12 a 24 měsíců po vysazení imatinibu
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od vysazení imatinibu do data progrese/relapsu, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
U pacientů, kteří dosáhli kritérií TFR a po ukončení léčby imatinibem: Doba trvání TFR po ukončení léčby imatinibem.
od vysazení imatinibu do data progrese/relapsu, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: Od data vysazení imatinibu do data úmrtí z jakékoli příčiny, hodnoceno do 5 let
U pacientů, kteří dosáhli kritérií TFR a po ukončení léčby imatinibem: OS po ukončení léčby imatinibem
Od data vysazení imatinibu do data úmrtí z jakékoli příčiny, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od data vysazení imatinibu do data první progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
U pacientů, kteří dosáhli kritérií TFR a po ukončení léčby imatinibem: PFS po ukončení léčby imatinibem
od data vysazení imatinibu do data první progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od data zahájení léčby ponatinibem do nástupu následujících událostí: ztráta reakcí, akcelerovaná fáze nebo blastická krize kdykoli, smrt kdykoli z jakékoli příčiny; vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků, hodnoceno do 5 let
U pacientů, kteří dosáhli kritérií TFR a po vysazení imatinibu: Přežití bez příhody podle doporučení ELN
od data zahájení léčby ponatinibem do nástupu následujících událostí: ztráta reakcí, akcelerovaná fáze nebo blastická krize kdykoli, smrt kdykoli z jakékoli příčiny; vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od data vysazení imatinibu do 30 dnů po posledním užití studovaných léků nebo do zahájení nové protinádorové léčby, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
U pacientů, kteří dosáhli kritérií TFR a po vysazení imatinibu: Míra syndromu z vysazení TKI po vysazení imatinibu
od data vysazení imatinibu do 30 dnů po posledním užití studovaných léků nebo do zahájení nové protinádorové léčby, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 5 let
Klinická aktivita navržené terapeutické strategie
Časové okno: od data opětovného zavedení imatinibu do data MMR nebo MR4,5, hodnoceno do 5 let
Pro pacienty, kteří dosáhli kritérií TFR a po vysazení imatinibu: Míra zotavení MMR, MR4,0 a MR4,5 v případě opětovného zahájení léčby imatinibem (
od data opětovného zavedení imatinibu do data MMR nebo MR4,5, hodnoceno do 5 let
Výskyt nežádoucích účinků navrhované terapeutické strategie
Časové okno: od podpisu ICF a prvního užití studovaného léčiva do 30 dnů po posledním užití studovaného léčiva nebo do zahájení nové protinádorové léčby, hodnoceno do 5 let
  • Hematologické a nehematologické nežádoucí účinky klasifikované podle NCI CTCAE v5.0
  • Výskyt arteriálních trombotických příhod během indukční fáze a během fáze konsolidace.
od podpisu ICF a prvního užití studovaného léčiva do 30 dnů po posledním užití studovaného léčiva nebo do zahájení nové protinádorové léčby, hodnoceno do 5 let
Kvalita života (dotazník QLQ-CML24)
Časové okno: Při screeningu, při každé návštěvě od 1. do 60. měsíce (pokud je to relevantní) a poté během fáze TFR a při STSV 30 dní, hodnoceno do 5 let
Vývoj kvality života podle dotazníku QLQ-CML24.
Při screeningu, při každé návštěvě od 1. do 60. měsíce (pokud je to relevantní) a poté během fáze TFR a při STSV 30 dní, hodnoceno do 5 let
Kvalita života (dotazník QLQ-C30)
Časové okno: Při screeningu, při každé návštěvě od 1. do 60. měsíce (pokud je to relevantní) a poté během fáze TFR a při STSV 30 dní, hodnoceno do 5 let
Vývoj kvality života podle dotazníku QLQ-C30.
Při screeningu, při každé návštěvě od 1. do 60. měsíce (pokud je to relevantní) a poté během fáze TFR a při STSV 30 dní, hodnoceno do 5 let
Farmakokinetika ponatinibu (nerozhodující)
Časové okno: Při screeningu, při každé návštěvě od 6. měsíce (indukční fáze)
Plazmatické koncentrace ponatinibu během 6 měsíců indukčního období.
Při screeningu, při každé návštěvě od 6. měsíce (indukční fáze)
Soulad pacienta s navrženou terapeutickou strategií
Časové okno: Při každé návštěvě během indukční a konsolidační fáze
Kompliance s ponatinibem a imatinibem hodnocená pomocí dotazníku Moriskyho škály adherence k léčbě
Při každé návštěvě během indukční a konsolidační fáze

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Centre Leon Berard

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Franck-Emmanuel NICOLINI, MD, Centre Leon Berard

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

13. listopadu 2019

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. června 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. června 2029

Termíny zápisu do studia

První předloženo

19. července 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. srpna 2019

První zveřejněno (Aktuální)

28. srpna 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

18. listopadu 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. listopadu 2025

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ET18000120 (TIPI)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Ponatinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Brazil

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit