Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib gefolgt von Imatinib bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (TIPI)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 und ≤ 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

• Zytologisch bestätigte CML, Philadelphia-Chromosom-positiv mit oder ohne zusätzliche Chromosomenanomalien und/oder BCR-ABL-positiv (ausschließlich Major BCR (M-BCR)-Transkript), d. e. Patienten mit kryptischem Philadelphia-Chromosom können aufgenommen werden:

  • innerhalb der letzten 3 Monate vor D1 diagnostiziert (d.h. innerhalb von 60 Tagen [± 7 Tage] seit dem Datum der ersten zytogenetischen Analyse),
  • in der chronischen Phase definiert durch i) < 15 % Blasten im peripheren Blut und Knochenmark, ii) < 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark; iii) < 20 % Basophile im peripheren Blut und iv) ≥ 100 x 109 Blutplättchen/L im peripheren Blut,
  • keine extramedulläre Erkrankung.
  • Alle EUTOS-Langzeitüberlebenswerte.
• Keine vorherige Behandlung der CML mit einem Tyrosinkinase-Hemmer (z. Imatinib, Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib) oder Busulfan; Interferon-alpha; Homoharringtonin; Cytosinarabinosid; oder ein anderer Ermittlungsagent; mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid, die die einzigen zugelassenen Vorbehandlungen sind.

Hinweis: Hydroxyharnstoff sollte mindestens 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib abgesetzt werden.

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, 1 oder 2.
• Angemessene Organfunktionen wie unten definiert gemäß Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 durchgeführt wurden:

Nierenfunktion:

- Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 gemäß CKD-EPDI-Formel oder Serumkreatinin ≤ 2 Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Leberfunktion:

• Serumbilirubin < 1,5 × ULN, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 ULN.

• Amylase oder Lipase ≤ 1,5 × ULN Gesamtcholesterin ≤ 1,5 ULN

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
  • Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Jede Form einer vorherigen auto- oder allo-hämopoetischen Stammzelltransplantation.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Ponatinib und Imatinib (siehe jeweilige IB/SmPC).
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, einschließlich Malabsorptionssyndrom oder andere Krankheiten, die die orale Aufnahme der Studienbehandlungen beeinträchtigen könnten (hereditäre Probleme der Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption).

• Patienten, die während der Studie nicht zugelassene Begleitmedikationen anwenden oder anwenden müssen:

  • Jede zugelassene systemische Krebsbehandlung, einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder jede biologische Therapie,
  • Alle Ermittlungsbeamten,
  • Jede Behandlung, die in der Lage ist, „Torsades de Pointes“ zu induzieren,
  • Alle starken Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4.
• Patienten mit einer anderen Malignität als CP-CML innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1, mit Ausnahme von Patienten mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z zellulärer Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs oder duktales In-situ-Karzinom, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wird).
• Patienten mit aktiver B- oder C-Hepatitis-Infektion. Hinweise: Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als mit einem negativen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test) sind teilnahmeberechtigt.

Patienten mit einem positiven HBcAb-Test müssen beim Screening einen negativen HBV-DNA-Test haben.

Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.

• Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, wie Herzkrankheit der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor D1, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris, periphere arterielle Verschlusskrankheit, venöse Thromboembolie oder Lungenembolie, Hirnschlag, evolutive Ischämie Kardiopathie; verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall im Ausgangselektrokardiogramm (> 450 ms bei der Fridericia-Korrektur) trotz Korrektur prädisponierender Faktoren; langes angeborenes QT-Syndrom.

• Jede der folgenden Erkrankungen trotz angemessener therapeutischer Behandlung:

  • Unkontrolliertes HTA trotz adäquater laufender Behandlung.
  • Diabetes mit dokumentierter Zielorganschädigung.
• Schwangere oder stillende Frauen.