Sikkerhet og effekt av Ponatinib etterfulgt av imatinib hos pasienter med kronisk myelogen leukemi i kronisk fase (TIPI)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 og ≤65 år på tidspunktet for underskrift av informert samtykke.

• Cytologisk bekreftet CML, Philadelphia-kromosompositiv med eller uten ytterligere kromosomavvik og/eller BCR-ABL-positiv (eksklusive hoved BCR (M-BCR) transkripsjon), dvs. e. Kryptiske Philadelphia-kromosompasienter kan registreres:

  • diagnostisert i løpet av de siste 3 månedene før D1 (dvs. innen 60 dager [± 7 dager] siden datoen for første cytogenetiske analyse),
  • i kronisk fase definert av i) <15 % blaster i perifert blod og benmarg, ii) < 30 % blast pluss promyelocytter i perifert blod og benmarg; iii) < 20 % basofiler i perifert blod og iv) ≥100 X 109 blodplater/L i perifert blod,
  • ingen ekstramedullær sykdom.
  • Alle EUTOS langsiktige overlevelsesscore.
• Ingen tidligere behandling for KML med noen tyrosinkinasehemmere (f. imatinib, dasatinib, nilotinib eller bosutinib), eller busulfan; interferon-alfa; homoharringtonin; cytosin arabinosid; eller andre undersøkelsesmidler; med unntak av hydroksyurea og/eller anagrelid som er de eneste godkjente tidligere behandlingene.

Merk: Hydroxyurea bør seponeres minst 24 timer før oppstart av ponatinib.

• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0, 1 eller 2.
• Tilstrekkelige organfunksjoner som definert nedenfor i henhold til laboratorietester utført innen 7 dager før dag 1:

Nyrefunksjon:

- Serumkreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 i henhold til CKD-EPDI formel eller serumkreatinin ≤ 2 øvre normalgrense (ULN).

Leverfunksjon:

• Serumbilirubin < 1,5 × ULN, med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 ULN kan inkluderes.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ULN.

• Amylase eller lipase ≤ 1,5 × ULN totalt kolesterol ≤ 1,5 ULN

  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiemedikamentstart og må godta å bruke en effektiv prevensjonsform fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 3 måneder etter siste dose studiebehandlinger.
  • Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i opptil 3 måneder etter siste dose studiebehandlinger.
  • Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
  • Pasienter må være dekket av en sykeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver form for tidligere auto- eller allo-hemopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i ponatinib og imatinib (se respektive IB/SmPC).
• Manglende evne til å ta orale medisiner inkludert malabsorpsjonssyndrom eller annen sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av studiebehandlingene (arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon).

• Pasienter som bruker eller trenger å bruke mens de studerer ikke tillatte samtidige medisiner:

  • Enhver godkjent systemisk behandling mot kreft inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi eller biologisk terapi,
  • Eventuelle etterforskningsmidler,
  • Enhver behandling som kan indusere "torsades de pointes",
  • Eventuelle sterke induktorer og hemmere av CYP3A4.
• Pasienter med en annen malignitet enn CP-CML innen 5 år før dag 1 med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal eller plateepitel) cellehudkreft, lokalisert prostatakreft eller duktalt in situ karsinom behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
• Pasienter med aktiv B- eller C-hepatittinfeksjon. Merknader: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test og en positiv hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test) er kvalifisert.

Pasienter med positiv HBcAb-test må ha negativ HBV DNA-test ved screening.

Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.

• Pasienter med betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association hjertesykdom klasse II eller høyere, hjerteinfarkt innen 3 måneder før D1, ustabile arytmier, ustabil angina, perifer arteriell okklusiv sykdom, venøs tromboemboli eller lungeemboli, hjerneslag, evolutiv iskemisk kardiopati; forlenget korrigert QT-intervall (QTc) intervall på baseline elektrokardiogram (>450 msek på Fridericias korreksjon) til tross for korreksjon av predisponerende faktorer; langt medfødt QT-syndrom.

• Enhver av følgende medisinske tilstander til tross for adekvat terapeutisk behandling:

  • Ukontrollert HTA til tross for adekvat pågående behandling.
  • Diabetes med dokumentert målorganskade.
• Gravide eller ammende kvinner.