Ponatinibin ja sen jälkeen imatinibin turvallisuus ja teho potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia kroonisessa vaiheessa (TIPI)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispotilaat, joiden ikä on ≥18 ja ≤65 vuotta ilmoittavan suostumuksen allekirjoitushetkellä.

• Sytologisesti vahvistettu CML, Philadelphia-kromosomipositiivinen kromosomipoikkeavuuksien kanssa tai ilman ja/tai BCR-ABL-positiivinen (yksinomaan pää-BCR (M-BCR) -transkripti), ts. e. Cryptic Philadelphia -kromosomipotilaita voidaan ottaa mukaan:

  • diagnosoitu viimeisten 3 kuukauden aikana ennen päivää 1 (ts. 60 päivän [± 7 päivän] kuluessa ensimmäisen sytogeneettisen analyysin päivämäärästä),
  • kroonisessa vaiheessa, jonka määrittelee i) <15 % blasteja ääreisveressä ja luuytimessä, ii) < 30 % blasteja plus promyelosyyttejä ääreisveren ja luuytimessä; iii) < 20 % basofiilejä ääreisveressä ja iv) ≥100 x 109 verihiutaletta/l ääreisveressä,
  • ei ekstramedullaarista sairautta.
  • Kaikki EUTOSin pitkän aikavälin eloonjäämispisteet.
• Ei aikaisempaa CML-hoitoa millään tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (esim. imatinibi, dasatinibi, nilotinibi tai bosutinibi) tai busulfaani; interferoni-alfa; homoharringtoniini; sytosiiniarabinosidi; tai mikä tahansa muu tutkimusaine; lukuun ottamatta hydroksiureaa ja/tai anagrelidiä, jotka ovat ainoat hyväksytyt aikaisemmat hoidot.

Huomautus: Hydroksiurea tulee lopettaa vähintään 24 tuntia ennen ponatinibihoidon aloittamista.

• Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0, 1 tai 2.
• Riittävät elinten toiminnot, kuten alla on määritelty laboratoriotestien perusteella, jotka on tehty 7 päivää ennen päivää 1:

Munuaisten toiminta:

- Seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2 CKD-EPDI-kaavan mukaan tai seerumin kreatiniini ≤ 2 normaalin yläraja (ULN).

Maksan toiminta:

• Seerumin bilirubiini < 1,5 × ULN, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 ULN, voidaan ottaa mukaan.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 ULN.

• Amylaasi tai lipaasi ≤ 1,5 × ULN Kokonaiskolesteroli ≤ 1,5 ULN

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisen raskaustestin alkamisesta 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
  • Hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
  • Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
  • Potilailla on oltava sairausvakuutus.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi auto- tai allo-hemopoieettinen kantasolusiirto.
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin ponatinibin ja imatinibin apuaineille (ks. vastaavat IB/valmisteyhteenvedot).
• Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, mukaan lukien imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimushoitojen suun kautta imeytymiseen (perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö).

• Potilaat, jotka käyttävät tai joutuvat käyttämään tutkimuksen aikana kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä:

  • Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen systeeminen hoito, mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia tai mikä tahansa biologinen hoito,
  • Kaikki tutkintahenkilöt,
  • Mikä tahansa hoito, joka voi aiheuttaa "torsades de pointes",
  • Kaikki voimakkaat CYP3A4:n indusoijat ja estäjät.
• Potilaat, joilla on muu pahanlaatuinen kasvain kuin CP-CML 5 vuoden aikana ennen päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski ja joita on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaula-, tyvi- tai levyepiteelikarsinooma) solu-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä tai ductal in situ -syöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).
• Potilaat, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio. Huomautuksia: Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) ja positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) ovat kelvollisia.

Potilailla, joilla on positiivinen HBcAb-testi, tulee olla negatiivinen HBV DNA-testi seulonnassa.

Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.

• Potilaat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus, luokka II tai suurempi, sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen D1:tä, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris, ääreisvaltimoiden tukossairaus, laskimotromboembolia tai keuhkoembolia, aivohalvaus, evolutiivinen iskeeminen kardiopatia; pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) perussähkökardiogrammissa (> 450 ms Friderician korjauksessa) altistavien tekijöiden korjauksesta huolimatta; pitkä synnynnäinen QT-oireyhtymä.

• Mikä tahansa seuraavista sairauksista huolimatta riittävästä terapeuttisesta hoidosta:

  • Hallitsematon HTA riittävästä jatkuvasta hoidosta huolimatta.
  • Diabetes, jossa on dokumentoitu kohde-elinvaurio.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.