Seguridad y eficacia de ponatinib seguido de imatinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica (TIPI)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 y ≤65 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

• LMC confirmada citológicamente, cromosoma Filadelfia positivo con o sin anomalías cromosómicas adicionales y/o BCR-ABL positivo (transcripción BCR principal (M-BCR) exclusivamente), i. mi. Los pacientes con cromosoma Filadelfia críptico pueden inscribirse:

  • diagnosticado en los últimos 3 meses antes de D1 (es decir, dentro de los 60 días [± 7 días] desde la fecha del primer análisis citogenético),
  • en fase crónica definida por i) <15 % de blastos en sangre periférica y médula ósea, ii) < 30 % de blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea; iii) < 20 % de basófilos en sangre periférica y iv) ≥100 X 109 plaquetas/L en sangre periférica,
  • sin enfermedad extramedular.
  • Todas las puntuaciones de supervivencia a largo plazo de EUTOS.
• Sin tratamiento previo para la LMC con ningún inhibidor de la tirosina quinasa (p. imatinib, dasatinib, nilotinib o bosutinib), o busulfano; interferón-alfa; homoharringtonina; arabinósido de citosina; o cualquier otro agente de investigación; a excepción de la hidroxiurea y/o anagrelida que son los únicos tratamientos previos autorizados.

Nota: la hidroxiurea debe suspenderse al menos 24 horas antes del inicio de ponatinib.

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 o 2.
• Funciones adecuadas de los órganos, como se define a continuación, de acuerdo con las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores al Día 1:

Función renal:

- Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 50 ml/min/1,73 m2 según fórmula CKD-EPDI o creatinina sérica ≤ 2 límite superior de la normalidad (LSN).

Función hepática:

• Bilirrubina sérica < 1,5 × ULN, con la siguiente excepción: se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 ULN.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 LSN.

• Amilasa o lipasa ≤ 1,5 × LSN Colesterol total ≤1,5 ​​LSN

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 3 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.
  • Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.
  • El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
  • Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• Cualquier forma de trasplante previo de células madre auto- o alo-hematopoyéticas.
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de ponatinib e imatinib (ver respectivo IB/SmPC).
• Incapacidad para tomar medicación oral, incluido el síndrome de malabsorción u otra enfermedad que pueda afectar la absorción oral de los tratamientos del estudio (problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa).

• Pacientes que usan o requieren usar durante el estudio cualquier medicamento concomitante no permitido:

  • Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer aprobado, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia o cualquier terapia biológica,
  • Cualquier agente de investigación,
  • Cualquier tratamiento capaz de inducir "torsades de pointes",
  • Cualquier inductor e inhibidor fuerte de CYP3A4.
• Pacientes con una neoplasia maligna distinta de la CP-LMC dentro de los 5 años anteriores al Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o escamoso tratado adecuadamente). cáncer de piel de células, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
• Pacientes con infección por hepatitis B o C activa. Notas: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) positiva) son elegibles.

Los pacientes con una prueba de HBcAb positiva deben tener una prueba de ADN del VHB negativa en la selección.

Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

• Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a D1, arritmias inestables, angina inestable, enfermedad oclusiva arterial periférica, tromboembolismo venoso o embolismo pulmonar, accidente cerebrovascular, enfermedad isquémica evolutiva cardiopatía; intervalo prolongado del intervalo QT corregido (QTc) en el electrocardiograma basal (>450 ms en la corrección de Fridericia) a pesar de la corrección de los factores predisponentes; Síndrome de QT largo congénito.

• Cualquiera de las siguientes condiciones médicas a pesar de un manejo terapéutico adecuado:

  • HTA no controlada a pesar del tratamiento continuo adecuado.
  • Diabetes con daño documentado de órganos diana.
• Mujeres embarazadas o lactantes.